Mieć haka na czerniaka

Niepozorny, za to wyjątkowo agresywny, bo najwcześniej daje przerzuty do różnych organów. Czerniaka, bo o nim mowa, można jednak uprzedzić dzięki nowej terapii opartej na testach genetycznych.

Czerniak to nowotwór złośliwy skóry cechujący się bardzo wysoką agresywnością, gdyż najwcześniej daje przerzuty do różnych organów. Przerzuty do skóry otaczającej odbywają się drogą naczyń chłonnych i limfatycznych, a czynnikiem etiologicznym jest nadmierna ekspozycja na promieniowanie słoneczne. Największy problem stanowią pacjenci, u których wystąpiła mutacja enzymu kinazy BRAF, gdzie radiacja, chemioterapia i immunoterapia są bezradne. W ciągu ostatnich kilku miesięcy dokonał się intensywny postęp w zrozumieniu podstaw molekularnych tej choroby, i co ważniejsze, postęp ten zaowocował konkretnymi wynikami klinicznymi, które są bardzo obiecujące. Co prawda, nie mamy jeszcze lekarstwa na rynku, ale wyścig z chorobą trwa i zapowiada się, że wygranymi wkrótce będą pacjenci, u których choroba charakteryzuje się obecnością mutacji BRAF w tkance rakowej.


Mutacja BRAF - zły znak

Kinaza BRAF jest ważnym enzymem sygnałowym w komórce. Enzym ten, jak i pozostałe 517 enzymów zwanych kinazami, przetwarza różnorodne sygnały dochodzące do komórki poprzez kolejne modyfikacje białek wewnątrz komórki. Ponad 60 proc. chorych na czerniaka charakteryzuje się obecnością mutacji BRAF. Aby zidentyfikować „nosicieli" tej mutacji, dokonać należy analizy DNA komórki rakowej tkanki pobranej podczas operacji chirurgicznej. Niestety, nie robi się rutynowo analizy wyciętej tkanki na obecność mutacji genu BRAF. Obecność czerniaka skóry zwykle prowadzi do chirurgicznego usunięcia podejrzanej tkanki. Zabieg ten jednak nie usuwa wszystkich komórek. Nieusunięta komórka z mutacją kinazy BRAF - po przedostaniu się do krwiobiegu pacjenta - atakuje mózg, wątrobę, układ kostny, prowadząc do śmierci pacjenta, niezależnie od wieku.


Hamujemy czerniaka

Badania kliniczne z użyciem inhibitora zmutowanej kinazy BRAF rozpoczęto kilka lat temu. Inhibitor firmy Plexxikon (PLX4032), podobnie jak pierwszy inhibitor kinazy c-abl zaprojektowany przez Ciba-Geigy, jest inhibitorem blokującym ATP w miejscu aktywnym enzymu. Wszystkie kinazy wiążą się ze związkiem zwanym ATP. W procesie sygnalizacji grupa P (fosforanowa) odłącza się od ATP i modyfikuje następne białko. Łańcuch sygnałowy jest zatem łańcuchem modyfikacji białek poprzez kinazy. Nadaktywna, zmutowana kinaza, taka jak BRAF, daje dodatkowy sygnał i prowadzi do procesu nowotworowego. Bardzo ważne jest zatem specyficzne zaprojektowanie inhibitora tak, aby hamował on tylko kinazę BRAF, a więc kinazę zmutowaną przez chorobę, a nie hamował innych pozostałych 517 kinaz w komórce ludzkiej.


Żmudne badania

Po długotrwałych i kosztownych badaniach przedklinicznych inhibitor mutanta kinazy BRAF PLX4032 wszedł do klinik i w badaniach klinicznych zaskoczył agresywnością, z jaką atakował chorobę. Kolejne pomiary pokazywały intensywne zmniejszenie się ognisk przerzutu w mózgu, układzie kostnym i innych organach. Szybkość reakcji pacjentów na lek była zdumiewająca - chorzy pacjenci wykazywali zdecydowaną poprawę sprawności fizycznej w ciągu kilku tygodni od podania leku. W miarę upływu czasu jednak - mimo podawania inhibitora - pacjenci znowu zaczynali czuć się gorzej i zapadać na stany przypominające stan przed podaniem lekarstwa. I tak tematem rozmów naukowców stał się potencjalny odrzut leku przez pacjenta. Spekulowano, że skoro w białaczce typu CML, raku przewodu pokarmowego typu GIST i raku płuc typu NSCLC po podaniu specyficznych inhibitorów na zmutowaną chorobą rakową kinazę wystąpił odrzut lekarstwa przez pacjenta, to również w przypadku czerniaka ma miejsce taka sama reakcja. Jaki jest mechanizm odrzutu lekarstwa w przypadku czerniaka? Czy jest to nowa mutacja w uprzednio zmutowanej kinazie BRAF, do której wiąże się lek, czyli inhibitor PLX4302?


Nowe terapie

Dwa zespoły naukowe: amerykańsko-australijski kierowany przez prof. Rogera Lo (UCLA) i amerykańsko-szwajcarski kierowany przez prof. Leviego Garrawaya (Harvard University) opublikowały ostatnio w brytyjskim piśmie „Nature" wyniki swoich badań i podały mechanizm odrzutu przez organizm pacjentów, którym podano inhibitor PLX4302. W skrócie: zahamowanie mutanta BRAF przez wiązanie się z lekiem PLX4302 sprawia, że choroba rakowa „wybiera" inną drogę sygnałową, prowadząc do nadprodukcji kinazy MEK. Przy wystąpieniu odrzutu następnym etapem ataku powinno być zahamowanie nadprodukcji kinazy MEK, czyli wyprodukowanie inhibitora kinazy MEK. Dwie trzecie wszystkich firm farmaceutycznych na świecie pracuje nad inhibitorami różnych kinaz, stąd nie jest zaskoczeniem fakt, że już jest w badaniach klinicznych osiem inhibitorów MEK. Walka z czerniakiem trwa, ale wydaje się, że przy tej liczbie inhibitorów sukces jest bliski i kombinacja inhibitorów zmutowanej kinazy BRAF i kinazy MEK będzie terapeutyczną drogą do pokonania agresywnej formy czerniaka.


90 proc. - w tylu przypadkach czerniak rozwija się ze znamienia atypowego, które uległo zezłośliwieniu

20-30 proc. znamion ulega zezłośliwieniu

2 proc. wszystkich nowotworów w Polsce stanowi czerniak złośliwy

2 tys. nowych przypadków w roku wykrywa się w Polsce


Trzy pytania do...

... prof. Janusza M. Sowadskiego*


Jak można zdefiniować rolę kinaz MEK w organizmie ludzkim?

Jest to grupa białek niezwykle istotnych z punktu widzenia funkcji komórki, gdyż uczestniczą one w cyklu komórkowym. Stanowią ponadto jedno z ogniw szlaków sygnałowych przekazujących zewnętrzne bodźce do wnętrza komórki eukariotycznej.


Od czego zależy przyszłość terapii celowanej?

Przyszłość wykorzystania terapii celowanej będzie zależała od możliwości wyselekcjonowania pewnych grup chorych odpowiadających na leczenie spersonalizowane.


Jak daleko jest do zatwierdzenia przez FDA inhibitora PLX4032 jako leku przeciwko czerniakowi?

Zatwierdzenie przez FDA inhbitora PLX4032 pod nazwą Vemuratifinib jest oczekiwane w ciągu kilku miesięcy.

* Prof. Janusz Maria Sowadski. Profesor badawczy Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego oraz Uniwersytetu Tufts w Bostonie. Krystalograf białek i współtwórca pierwszego specyficznego inhibitora onkologicznej kinazy c-abl stosowanego w efektywnej terapii białaczki CML. Współzałożyciel i dyrektor naukowy firm farmaceutycznych KINETIX I PINTEX.

Autor: mgr farm. Barbara Sowadska-Kunysz