Retrovir

  • Skład

    1 kaps. twarda zawiera 100 mg lub 250 mg zydowudyny. 5 ml roztworu doustnego zawiera 50 mg zydowudyny; roztwór zawiera maltitol.

  • Działanie

    Lek przeciwwirusowy - nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NRTI). Zydowudyna ulega fosforylacji przez komórkową kinazę tymidynową do pochodnej monofosforanowej (MP). Kolejne etapy fosforylacji monofosforanu zydowudyny - do difosforanu (DP), a później do trifosforanu (TP), są katalizowane odpowiednio przez komórkową kinazę tymidylanową i kinazy nieswoiste. Trifosforan zydowudyny działa jednocześnie jako inhibitor i substrat odwrotnej transkryptazy wirusa. Dalsze tworzenie prowirusowego DNA zostaje zablokowane przez wbudowanie trifosforanu zydowudyny do łańcucha DNA, w następstwie czego dochodzi do zakończenia replikacji łańcucha. Konkurencyjne powinowactwo trifosforanu zydowudyny do odwrotnej transkryptazy HIV jest około 100-krotnie większe od powinowactwa do komórkowej polimerazy alfa-DNA. Zydowudyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego (biodostępność 60-70%). W niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (34-38%). Głównym metabolitem zydowudyny jest 5'-glukuronid, który stanowi 50-80% podanej dawki wydalanej z moczem. Klirens nerkowy zydowudyny jest znacznie większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na znaczny udział wydzielania kanalikowego w wydalaniu leku przez nerki. Średni T0,5 zydowudyny w fazie eliminacji wynosi 1,1 h. U dzieci w wieku powyżej 5-6 miesięcy profil farmakokinetyczny zydowudyny jest podobny do obserwowanego u dorosłych.

  • Wskazania

    Leczenie zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych i dzieci w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Preparat wskazany jest u kobiet ciężarnych (po 14 tyg. ciąży), u których wykryto wirusa HIV oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety, ponieważ wykazano, że lek ten zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód.

  • Przeciwwskazania

    Nadwrażliwość na zydowudynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Neutropenia

  • Środki ostrożności

    W trakcie stosowania preparatu należy starannie monitorować parametry hematologiczne. U pacjentów z zaawansowanym objawowym zakażeniem HIV zaleca się zwykle wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tyg. podczas pierwszych 3 mies. leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu. U pacjentów we wczesnym stadium zakażenia HIV badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 mies., w zależności od ogólnego stanu pacjenta. Jeżeli stężenie hemoglobiny zmniejszy się do wartości 7,5-9 g/dl (4,65-5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości 0,75-1,0 x 109/l, dawkę dobową zydowudyny można zmniejszyć do czasu uzyskania dowodów odnowy szpiku kostnego; ewentualnie odnowę można zwiększyć przez krótkie (2-4 tygodniowe) przerwy w leczeniu zydowudyną. Odnowę szpiku zwykle obserwuje się w ciągu 2 tygodni; po tym czasie można ponownie zastosować zydowudynę w zmniejszonych dawkach. Jeśli wystąpi niedokrwistość znacznego stopnia, zmiana dawkowania może okazać się niewystarczająca do wyeliminowania konieczności przetoczenia krwi. Pacjentów stosujących zydowudynę należy regularnie badać w celu wykrycia objawów lipoatrofii; w razie podejrzenia rozwoju lipoatrofii, należy zastosować leczenie alternatywne. W trakcie leczenia preparatem należy monitorować stężenie lipidów i glukozy we krwi oraz postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV; zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Podczas stosowania zydowudyny może wystąpić kwasica mleczanowa - należy przerwać leczenie zydowudyną w przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii lub szybkiego zwiększania się aktywności aminotransferaz. Zydowudynę należy stosować ostrożnie u wszystkich pacjentów (zwłaszcza otyłych kobiet) ze stwierdzonym powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia choroby wątroby oraz stłuszczenia wątroby (włączając niektóre leki i alkohol); szczególnie narażeni mogą być pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa i rybawiryną; pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować. Ograniczone dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie, ze względu na zmniejszoną glukuronidację. Nie jest zalecane stosowanie zydowudyny u pacjentów z umiarkowaną i ciężką chorobą wątroby (7-15 wg Child-Pough). U pacjentów z występującymi uprzednio zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego, dlatego pacjentów tych należy monitorować zgodnie z obowiązującymi w praktyce standardami. Jeżeli są dowody pogorszenia czynności wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. U pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HIV i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje większe ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych objawów niepożądanych ze strony wątroby. U pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C jednoczesne zastosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości. Pacjentów rozpoczynających złożoną terapię przeciwretrowirusową (CART) należy obserwować, zwłaszcza w pierwszych tygodniach lub miesiącach leczenia, pod kątem wystąpienia objawów zespołu reaktywacji immunologicznej (reakcji zapalnej na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne); wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Pacjentów, zwłaszcza z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) długotrwale stosujących CART należy monitorować pod kątem objawów takich jak: bóle stawów, sztywność, trudności w poruszaniu się, które mogą być objawami martwicy kości (czynnikami zwiększającymi ryzyko są: stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresją, podwyższony wskaźnik masy ciała). Ze względu na ryzyko osłabienia skuteczności, nie stosować zydowudyny ze stawudyną lub ryfampicyną. Ze względu na maltitol, roztworu nie należy stosować u pacjentów dziedziczną nietolerancją fruktozy.

  • Ciąża i laktacja

    Dostępne dane nie wykazują zwiększonego ryzyka ciężkich wad wrodzonych po zastosowaniu zydowudyny w ciąży, w porównaniu z częstością w populacji ogólnej. Bezpieczeństwo stosowania zydowudyny w ciąży nie zostało jednak dokładnie ustalone - stosowanie zydowudyny u kobiet w ciąży należy rozważać wyłącznie wtedy, gdy oczekiwane korzyści przeważają nad ryzykiem dla płodu. Wykazano, że stosowanie zydowudyny u kobiet ciężarnych po 14 tygodniu ciąży, zakażonych wirusem HIV, oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety znacząco zmniejsza częstość przeniesienia zakażenia HIV z matki na płód. Nie jest znana skuteczność zydowudyny w zapobieganiu przeniesieniu wirusa z matki na dziecko u kobiet zakażonych HIV uprzednio leczonych długotrwale zydowudyną lub innymi lekami przeciwretrowirusowymi lub u kobiet ze zmniejszoną wrażliwością na zydowudynę. Decyzję, żeby zmniejszyć ryzyko przeniesienia wirusa HIV z matki na dziecko, należy podjąć po rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń wynikających z takiego leczenia. Nie są znane długotrwałe skutki narażenia organizmu na działanie zydowudyny in utero oraz w okresie niemowlęcym. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy), rzadziej zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie preparatu, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Aby uniknąć przeniesienia zakażenia wirusem HIV, zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie karmiły piersią niemowląt. W rzadkich i wyjątkowych sytuacjach, gdy nie jest dostępny preparat zastępujący mleko matki, a pacjentka rozważa karmienie piersią w czasie stosowania terapii przeciwretrowirusowej, należy postępować zgodnie z lokalnymi oficjalnymi wytycznymi dotyczącymi karmienia piersią. Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobietom zakażonym wirusem HIV średnie stężenia zydowudyny we krwi i w mleku były podobne. W innych badaniach przeprowadzonych po doustnym podaniu 300 mg zydowudyny 2 razy na dobę stosunek stężenia zydowudyny w mleku matki do stężenia we krwi matki wynosił od 0,4 do 3,2. Średnie stężenie zydowudyny we krwi niemowląt wynosiło 24 ng/ml w dniu porodu i było poniżej limitu w ujęciu ilościowym testu (30 ng/ml) w badaniach w 2., 6., 14. i 24. tygodni u po urodzeniu. Zydowudyna nie wpływa na płodność (badania na zwierzętach).

  • Efekty uboczne

    Do najcięższych działań niepożądanych należą: niedokrwistość (której leczenie może wymagać przetoczeń krwi), neutropenia i leukopenia; częściej notuje się je u chorych leczonych większymi dawkami (1200-1500 mg/dobę) oraz u chorych w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (szczególnie wtedy, gdy przed rozpoczęciem leczenia notowano zmniejszoną rezerwę szpikową) oraz szczególnie u chorych, u których liczba komórek CD4 jest mniejsza niż 100/mm3. Częstość występowania neutropenii jest także większa u chorych, u których na początku leczenia zydowudyną notowano zmniejszoną liczbę granulocytów obojętnochłonnych, małe stężenia hemoglobiny i witaminy B12 we krwi. Leczenie zydowudyną może powodować kwasicę mleczanową (czasami zakończoną zgonem, zazwyczaj w połączeniu z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby) oraz utratę podskórnej tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków (lipoatrofia). Bardzo często: ból głowy, nudności. Często: niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, nadmierne stężenie kwasu mlekowego, zawroty głowy, wymioty, ból brzucha, biegunka, zwiększenie we krwi aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny, ból mięśni, złe samopoczucie. Niezbyt często: trombocytopenia i pancytopenia (z hipoplazją szpiku kostnego), duszność, wzdęcia, wysypka, świąd, miopatia, gorączka, uogólniony ból, astenia. Rzadko: czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego, kwasica mleczanowa bez hipoksemii, jadłowstręt, lęk, depresja, bezsenność, parestezje, senność, otępienie, drgawki, kardiomiopatia, kaszel, zapalenie trzustki, przebarwienia błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenie smaku, dyspepsja, choroby wątroby (w tym ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem), przebarwienia skóry i paznokci, pokrzywka, potliwość, częste oddawanie moczu, ginekomastia, dreszcze, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne. Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna. U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne (zespół reaktywacji immunologicznej); zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta, jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Obserwowano przypadki martwicy kości, głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez wirus HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zaburzenia parametrów metabolicznych, tj. zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi.

  • Działanie z innymi lekami

    Zydowudyna i stawudyna są antagonistami in vitro - nie stosować jednocześnie. Nie zaleca się stosowania zydowudyny z rybawiryną, ze względu na nasilenie niedokrwistości; należy rozważyć zastąpienie zydowudyny w złożonych schematach ART, jeżeli takie już zostały rozpoczęte (jest to szczególnie ważne u pacjentów, u których wcześniej stosowana zydowudyna wywoływała niedokrwistość). Równoczesne stosowanie z lekami o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym lub mielosupresyjnym (np. pentamidyna podawana ogólnoustrojowo, dapson, pirymetamina, ko-trimoksazol, amfoterycyna, flucytozyna, gancyklowir, interferon, winkrystyna, winblastyna i doksorubicyna) może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny - w przypadku konieczności jednoczesnego podawania z tymi lekami, należy szczególnie uważnie monitorować czynność nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawki jednego lub kilku leków. Niepełne dane z badań klinicznych nie wskazują na istotnie zwiększone ryzyko toksyczności zydowudyny podawanej z ko-trimoksazolem, pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w zapobieganiu zakażeniom. Zydowudyna jest metabolizowana głównie przez UDP-glukuronylotransferazę (UGT); jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT może zmieniać narażenie (AUC) na zydowudynę. Ryfampicyna zmniejsza AUC zydowudyny o 48% +/_ 34% (indukcja UGT); może to spowodować częściową lub całkowitą utratę skuteczności działania zydowudyny - unikać jednoczesnego stosowania. Klarytromycyna podawana doustnie zmniejsza wchłanianie zydowudyny o około 12% - klarytromycynę i zydowudynę należy podawać w odstępie przynajmniej 2 h. Nieznaczne zwiększenie Cmax zydowudyny (o 28%) obserwowano podczas jednoczesnego podawania z lamiwudyną, chociaż całkowite narażenie nie było znacząco zmienione; zydowudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny. Flukonazol, kwas walproinowy, metadon, probenecyd zwiększają AUC zydowudyny (inhibicja UGT) - pacjentów stosujących te leki z zydowudyną należy obserwować pod kątem toksyczności zydowudyny. Atowakon może osłabiać metabolizm zydowudyny do jej glukuronidu, może zwiększać jej AUC - jest mało prawdopodobne, aby 3-tygodniowe podawanie atowakwonu w leczeniu ostrego PCP i zydowudyny w dawce 500 lub 600 mg/dobę, nasilało toksyczności zydowudyny; jeśli pacjent jest przez dłuższy czas leczony atowakwonem, należy go szczególnie uważnie obserwować. Inne leki mogące zmieniać metabolizm zydowudyny wskutek kompetycyjnego hamowania sprzęgania jej z kwasem glukuronowym lub bezpośredniego hamowania metabolizmu zachodzącego w mikrosomach wątroby to m.in.: kwas acetylosalicylowy, kodeina, morfina, indometacyna, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, cymetydyna, klofibrat, dapson i izoprynozyna - przed użyciem tych leków w skojarzeniu z zydowudyną należy pamiętać o możliwości wystąpienia interakcji, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia. Zydowudyna może zmniejszać lub zwiększać stężenie fenytoiny we krwi - należy monitorować stężenie fenytoiny.

  • Dawkowanie

    Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu zakażenia HIV. Dorośli i młodzież o mc. ≥ 30 kg: 250 mg lub 300 mg 2 razy na dobę. Dzieci: mc. ≥9 kg i

  • Uwagi

    Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów i obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz możliwe działania niepożądane leku.

  • Danych o lekach dostarcza: