Orfiril

  • Skład

    1 kaps. o przedłużonym uwalnianiu (long) zawiera 150 mg lub 300 mg walproinianu sodu. 1 saszetka z mini-tabletkami o przedłużonym uwalnianiu (long) zawiera 500 mg lub 1000 mg walproinianu sodu.

  • Działanie

    Lek przeciwdrgawkowy. Jednym z możliwych mechanizmów działania jest nasilenie hamowania zachodzącego przy udziale GABA poprzez presynaptyczny wpływ na metabolizm GABA i (lub) bezpośredni wpływ postsynaptyczny na kanały jonowe błon neuronów. Główny mechanizm działania w zaburzeniach dwubiegunowych jest wciąż niewyjaśniony. Korzyści terapeutyczne związane ze stosowaniem leku w zaburzeniach dwubiegunowych mogą wynikać z działania na szereg neuroprzekaźników obwodowych (w tym na dopaminę i serotoninę). Po podaniu doustnym kwas walproinowy i jego sól sodowa są szybko i prawie całkowicie wchłaniane z przewodu pokarmowego. Cmax występuje po 8,2 ± 2,5 h. Stężenie kwasu walproinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi 10% stężenia w osoczu. Kwas walproinowy wiąże się z białkami osocza w 90-95%; po podawaniu większych dawek zmniejsza się stopień wiązania z białkami. U osób w wieku podeszłym oraz pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub wątroby stopień wiązania z białkami osocza jest mniejszy. Biotransformacja następuje poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym oraz poprzez beta-, omega- i omega-1- oksydację. Około 20% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci glukuronidów, mniej niż 5% w postaci niezmienionej. W monoterapii średni T0,5 wynosi 12-16 h i nie ulega zmianie w leczeniu długotrwałym. W czasie stosowania z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (np. z prymidonem, fenytoiną, fenobarbitalem, karbamazepiną) T0,5 jest skraca się do 4-9 h. U noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 mż. T0,5 mieści się w zakresie 10-67 h. Wydłużony okres półtrwania występuje u pacjentów z chorobami wątroby.

  • Wskazania

    Uogólnione napady padaczkowe w postaci napadów nieświadomości, napadów mioklonicznych i toniczno-klonicznych. Napady częściowe i wtórnie uogólnione. Leczenie skojarzone innych typów napadów, np.: częściowych prostych i złożonych, napadów wtórnie uogólnionych opornych na leczenie standardowymi lekami przeciwpadaczkowymi. Leczenie epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej, w przypadku gdy lit jest przeciwwskazany lub źle tolerowany; kontynuację leczenia walproinianem można rozważać u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź kliniczną na leczenie walproinianem w ostrej fazie manii. Uwaga: stosowaną wcześniej postać farmaceutyczną kwasu walproinowego (inną niż o przedł. uwalnianiu) można zamienić na preparat Orfiril long w stosunku 1:1 w okresie 1-2 dni. Należy zachować ostrożność, aby zapewnić odpowiednie stężenie kwasu walproinowego w surowicy. U niemowląt preparaty zawierające kwas walproinowy są lekami pierwszego rzutu w wyjątkowych przypadkach; preparat Orfiril long można stosować jedynie z zachowaniem dużej ostrożności i po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka, w miarę możliwości w monoterapii.

  • Przeciwwskazania

    Nadwrażliwość na walproinian sodu lub pozostałe składniki preparatu. Choroby wątroby w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym oraz ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub trzustki. Śmierć rodzeństwa spowodowana niewydolnością wątroby w przebiegu leczenia kwasem walproinowym. Porfiria. Zaburzeniami krzepnięcia.

  • Środki ostrożności

    Należy zachować szczególną ostrożność: u niemowląt i dzieci wymagających równoczesnego stosowania kilku leków przeciwpadaczkowych, u dzieci z wieloma zaburzeniami oraz u młodzieży z ciężkimi postaciami padaczki. U niemowląt leki zawierające kwas walproinowy są lekami pierwszego wyboru jedynie w wyjątkowych przypadkach. U niemowląt i dzieci < 3 rż., zwłaszcza z ciężkimi postaciami padaczki, związanymi ze zmianami organicznymi mózgu, z upośledzeniem umysłowym lub wrodzonymi chorobami metabolicznymi istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiego, zagrażającego życiu uszkodzenia wątroby i (lub) trzustki, zwłaszcza gdy walproinian jest stosowany z innymi lekami przeciwpadaczkowymi - w tych grupach pacjentów walproinian powinien być stosowany w monoterapii, z zachowaniem szczególnej ostrożności. Większość przypadków uszkodzenie wątroby obserwowano w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia, zwłaszcza między 2 a 12 tyg. Częstość występowania uszkodzeń wątroby zmniejsza się znacznie w starszych grupach wiekowych (zwłaszcza po ukończeniu 10 lat). Pacjentów należy obserwować pod kątem klinicznych objawów zaburzeń czynności wątroby lub trzustki, które zazwyczaj pojawiają się przed zaobserwowaniem jakichkolwiek zmian w wynikach badań laboratoryjnych. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z uszkodzeniem szpiku kostnego, z zaburzeniami metabolicznymi (szczególnie w dziedzicznych chorobach uwarunkowanych niedoborem enzymów), z niewydolnością nerek i hipoproteinemią, z toczniem rumieniowatym trzewnym. Lek należy odstawić w przypadku niewyjaśnionego pogorszenia stanu ogólnego, podejrzenia ciężkich zaburzeń czynności wątroby lub trzustki (3-krotne zwiększenie aktywności AspAT lub AIAT, nieprawidłowo długi czas protrombinowy, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny, zmiany stężenia białka w osoczu krwi). U pacjentów stosujących leki przeciwpadaczkowe odnotowano przypadki występowania myśli i zachowań samobójczych - pacjenci przyjmujący preparat powinni znajdować się pod stałą kontrolą lekarską. Kaps. long 300 zawierają żółcień chinolinową, która może wywoływać reakcje alergiczne.

  • Ciąża i laktacja

    Ze względu na możliwość powstawania wad wrodzonych i rozwojowych u niemowląt, które były narażone na działanie walproinianu w łonie matki, w leczeniu padaczki i choroby afektywnej dwubiegunowej u pacjentek, które mogą zajść w ciążę, leki zawierające walproinian należy przepisywać jedynie w przypadku, kiedy inne formy leczenia nie są skuteczne lub nie są dobrze tolerowane. Pacjentki powinny stosować skuteczną metodą antykoncepcji, a leczenie powinno odbywać się pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu tych chorób. W przypadku pacjentek, które zajdą w ciążę lub planują zajście w ciążę w trakcie leczenia walproinianem, należy rozpatrzyć alternatywne metody leczenia. Należy regularnie analizować konieczność badania i przeprowadzać nową analizę stosunku korzyści do ryzyka dla kobiet i dziewcząt w okresie dojrzewania przyjmujących walproinian. Należy informować pacjentki o ryzyku stosowania walproinianu w okresie ciąży (informacje dotyczące ciąży zgodnie z zaleceniami EMA z 21.11.2014 r.). Stężenie walproinianu w mleku ludzkim jest małe, wynosi 1-10% stężenia w surowicy u matki; nie obserwowano działań niepożądanych u karmionych dzieci; z reguły nie zachodzi konieczność unikania lub przerwania karmienia piersią.

  • Efekty uboczne

    Bardzo często: ból, nudności, wymioty. Często: małopłytkowość, leukopenia, hiperamonemia, zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała, zwiększenie lub zmniejszenie łaknienia, senność, drżenie, parestezje, zmiany wyników testów czynnościowych wątroby, przejściowa utrata włosów, zmniejszenie ich pigmentacji i zwijanie się włosów, brak miesiączki. Niezbyt często: krwotok, przejściowa śpiączka (w niektórych przypadkach ze zwiększeniem częstości występowania drgawek). Rzadko: toczeń rumieniowaty, zapalenie naczyń, hiperandrogenizm, hiperinsulinemia, małe stężenia białka wiążącego insulinopodobny czynnik wzrostowy typu I, obrzęk, hipotermia, drażliwość, urojenia, splątanie, ból głowy, nadmierna aktywność, spastyczność, ataksja, stupor, nadmierne wydzielanie śliny, biegunka, zapalenie trzustki, ciężkie uszkodzenie wątroby, wysypka, rumień wielopostaciowy, zespół policystycznych jajników. Bardzo rzadko: zaburzenia szpiku kostnego, zmniejszenie stężenia fibrynogenu i (lub) czynnika VIII, upośledzenie agregacji płytek, wydłużenie czasu krwawienia, limfopenia, neutropenia, pancytopenia, niedokrwistość, nieprawidłowe wyniki badań czynności tarczycy, encefalopatia (w pojedynczych przypadkach przewlekła, z objawami neurologicznymi i zaburzeniami wyższych funkcji korowych), otępienie związane z zanikiem mózgu, zaburzenia pozapiramidowe (np. odwracalny zespół parkinsonowski), upośledzenie słuchu, szum w uszach, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Fanconiego, moczenie się u dzieci. Częstość nieznana: uspokojenie. Zgłaszano reakcje alergiczne.

  • Działanie z innymi lekami

    Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (fenobarbital, fenytoina, prymidon, karbamazepina) nasilają eliminację kwasu walproinowego, osłabiają jego działanie. Felbamat zależnie od dawki zwiększa liniowo stężenie frakcji wolnej kwasu walproinowego o 18%. Meflochina i karbapenemy (panipenem, meropenem, imipenem) nasilają metabolizm kwasu walproinowego i mogą obniżać próg drgawkowy - jednoczesne stosowanie może prowadzić do wystąpienia napadów padaczkowych. Przy jednoczesnym stosowaniu cymetydyny, erytromycyny i fluoksetyny stężenie kwasu walproinowego w surowicy może ulec zwiększeniu. Opisywano jednak także przypadki zmniejszenia stężenia kwasu walproinowego w surowicy podczas równoczesnego podawania fluoksetyny. Przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwzakrzepowych lub aspiryny może zwiększać się ryzyko krwawień. Aspiryna zmniejsza także wiązanie kwasu walproinowego z białkami osocza. Należy unikać równoczesnego stosowania aspiryny, szczególnie u małych dzieci i niemowląt. Przy jednoczesnym stosowaniu należy monitorować parametry krzepnięcia. Kwas walproinowy może zwiększać stężenie fenobarbitalu we krwi (może pojawić się sedacja szczególnie u dzieci) - dawkę fenobarbitalu lub prymidonu (metabolizowany częściowo do fenobarbitalu) należy zmniejszyć; zaleca się uważne monitorowanie szczególnie w ciągu pierwszych 15 dni leczenia skojarzonego. Przy jednoczesnym stosowaniu fenytoiny i kwasu walproinowego (lub po zwiększeniu jego dawki) może wystąpić zwiększone stężenie wolnej fenytoiny (zwiększenie ryzyka działań niepożądanych, szczególnie uszkodzenia mózgu). Podczas jednoczesnego stosowania z karbamazepiną wskazane jest monitorowanie kliniczne pod kątem toksyczności karbamazepiny; w razie potrzeby należy skorygować dawki leków. Walproinian może zwiększać stężenie nimodypiny we krwi. Zwiększa stężenie etosuksymidu we krwi - w przypadku leczenia skojarzonego zaleca się kontrolę stężenia etosuksymidu. Walproinian powoduje wyparcie diazepamu z wiązań z białkami osocza, okres półtrwania nie ulega zmianie. Przy jednoczesnym stosowaniu lorazepamu, klirens osoczowy tego leku zmniejsza się nawet o 40%. Kwas walproinowy hamuje metabolizm lamotriginy, może być konieczne skorygowanie dawek; przy takim leczeniu skojarzonym zwiększa się też ryzyko reakcji skórnych. Kwas walproinowy może zwiększać stężenie felbamatu w surowicy o ok. 50%. Ma on także wpływ na metabolizm i wiązanie z białkami innych leków takich jak kodeina. Kwas walproinowy może nasilać hamujące ośrodkowe działanie neuroleptyków, barbituranów, benzodiazepin, leków przeciwdepresyjnych, inhibitorów MAO - zaleca się monitorowanie pacjentów i jeśli to konieczne skorygowanie dawek. Kwas walproinowy może zwiększać stężenie zydowudyny w osoczu, nasilając jej toksyczność. Lek nie wpływa na działanie doustnych środków antykoncepcyjnych. Leki o działaniu potencjalnie hepatotoksycznym (w tym alkohol) mogą nasilać hepatotoksyczność kwasu walproinowego. Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego i klonazepamu prowadzi do zaburzeń świadomości u pacjentów z napadami nieświadomości w wywiadzie. Zaobserwowano katatonię u pacjenta z zaburzeniem schizoafektywnym, który otrzymywał leczenie skojarzone z zastosowaniem kwasu walproinowego, sertraliny i rysperydonu. Podczas jednoczesnego stosowania walproinianu i litu należy regularnie kontrolować stężenia obu substancji czynnych we krwi.

  • Dawkowanie

    Doustnie. Padaczka. Leczenie należy monitorować przez oznaczanie stężenia walproinianu w osoczu krwi. Należy stosować najmniejszą dawkę, która zapewni optymalne zapobieganie wystąpieniu drgawek. Efekt terapeutyczny uzyskuje się zwykle przy stężeniach od 340 do 700 µmol/l (50 do 100 mg/l). W przypadku gdy preparat jest podawany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi lub zastępuje wcześniej stosowany lek, należy zredukować dawki stosowanych wcześniej leków przeciwpadaczkowych, szczególnie fenobarbitalu. Jeśli zachodzi konieczność przerwania dotychczasowego leczenia, leki należy odstawiać stopniowo. Dawka początkowa walproinianu sodu u dorosłych i dzieci wynosi 5-10 mg/kg mc./dobę, którą należy zwiększać o około 5 mg/kg mc. co 4-7 dni do osiągnięcia działania leczniczego lub wystąpienia działań niepożądanych. U części chorych działanie lecznicze leku pojawia się po upływie 4-6 tyg. i z tego względu nie należy zbyt wcześnie zwiększać dawki dobowej ponad wartości średnie. Średnia dawka dobowa w leczeniu podtrzymującym u dorosłych i osób w podeszłym wieku wynosi 20 mg/kg mc., u młodzieży - 25 mg/kg mc., u dzieci - 30 mg/kg mc. Maksymalna zalecana dawka u dorosłych wynosi 2400 mg/dobę. Nie ma wystarczających doświadczeń ze stosowaniem postaci farmaceutycznych o przedłużonym uwalnianiu u dzieci do ukończenia 1 rż., a zatem w tej grupie wiekowej należy stosować dostępne tradycyjne postaci farmaceutyczne. U noworodków < 2 mż. T0,5 kwasu walproinowego może wynosić do 60 h, co należy uwzględnić przy zwiększaniu dawki w leczeniu podtrzymującym. Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Dorośli: dawka początkowa wynosi 750 mg/dobę. W badaniach klinicznych uzyskano zadowalający profil bezpieczeństwa po zastosowaniu dawki początkowej wynoszącej 20 mg/kg mc. Dawkę należy zwiększać tak szybko, jak to możliwe, do uzyskania najmniejszego stężenia terapeutycznego zapewniającego pożądany efekt kliniczny. Średnia dawka dobowa wynosi zazwyczaj 1000-2000 mg. Pacjenci otrzymujący dawki dobowe przekraczające 45 mg/kg mc. powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją. Kontynuacja leczenia epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej powinna być dostosowywana indywidualnie tak, aby pacjent przyjmował najmniejszą skuteczną dawkę. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność walproinianu w leczeniu epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej nie zostały ustalone u pacjentów

  • Uwagi

    Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić szczegółowe badanie kliniczne (szczególnie pod kątem zaburzeń metabolicznych, chorób wątroby, trzustki oraz zaburzeń krzepnięcia). Należy wykonać następujące badania: morfologia krwi z liczbą płytek, bilirubina, stężenia AspAT i AlAT, gamma -GT, lipaza, alfa-amylaza, stężenie glukozy, białko całkowite, test Quicka (czas protrombinowy), PTT, fibrynogen, czynnik VIII i powiązane czynniki. W trakcie leczenia (co miesiąc przez pierwszych 6 mies. leczenia, następnie co 3 mies.) należy monitorować morfologię z liczbą płytek oraz parametry oceniające czynność wątroby i trzustki; przy co drugiej wizycie należy kontrolować parametry krzepnięcia. Parametry układu krzepnięcia należy określić także przed interwencją chirurgiczną, w przypadku równoczesnego podawania antagonistów witaminy K oraz w przypadku występowania samoistnych krwiaków lub krwawień. Jeżeli po roku leczenia nie zaobserwowano nieprawidłowych objawów, wówczas wystarczają 2-3 kontrole rocznie. W przypadku podejrzewania zaburzeń enzymatycznych w cyklu mocznikowym, przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać metaboliczne badania, zwłaszcza stężenie amoniaku we krwi. W przypadku wystąpienia apatii, senności, wymiotów, obniżenia ciśnienia krwi oraz zwiększenia częstości napadów drgawek należy oznaczyć stężenia amoniaku i kwasu walproinowego we krwi; w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leku. W leczeniu padaczki zredukowanie dawki i odstawienie leczenia można rozważać dopiero po upływie 2-3 trzech lat bez żadnych napadów padaczkowych. Lek należy odstawiać stopniowo, redukując dawki przez okres jednego roku do dwóch lat. U dzieci można pozostać przy stałej dawce, która będzie stawała się coraz mniejsza w stosunku do masy ciała, o ile wyniki badania EEG nie wskazują na pogorszenie. Lek może powodować fałszywie pozytywne wyniki testu na obecność ciał ketonowych moczu u pacjentów z cukrzycą i podejrzeniem kwasicy ketonowej. Preparat może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych.

  • Danych o lekach dostarcza: