Norvir

  • Skład

    1 kaps. zawiera 100 mg rytonawiru.

  • Działanie

    Lek przeciwretrowirusowy i nasilający właściwości farmakokinetyczne inhibitorów proteazy. Rytonawir jest silnym inhibitorem metabolizmu przebiegającego z udziałem izoenzymu CYP3A, przez co nasila właściwości farmakokinetyczne inhibitorów proteazy. Stopień nasilenia zależy od szlaku metabolicznego podawanego jednocześnie inhibitora proteazy oraz jego wpływu na metabolizm rytonawiru. Rytonawir jest peptydomimetycznym inhibitorem proteaz asparaginowych HIV-1 i HIV-2, aktywnym po podaniu doustnym. Hamowanie proteazy HIV przez rytonawir uniemożliwia oddziaływanie enzymu na prekursor poliproteinowy gag-pol, co prowadzi do wytwarzania cząsteczek HIV o niedojrzałej morfologii, które są niezdolne do zapoczątkowania kolejnego zakażenia. Lek posiada wybiórcze powinowactwo do proteazy HIV i tylko nieznacznie hamuje aktywność proteazy asparaginowej. Rytonawir osiąga maksymalne stężenie po 4 h. T0,5 wynosi: 5 h dla dawki 100 mg 1 lub 2 razy na dobę, 4 h dla dawki 200 mg raz na dobę, 8 h dla dawki 200 mg 2 razy na dobę i 3-5 h dla dawki 600 mg 2 razy na dobę. W 98-99% wiąże się z białkami osocza. Największe stężenie osiąga w wątrobie, nadnerczach, trzustce, nerkach i tarczycy. W minimalnym stopniu przenika do mózgu. Jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie przez układ cytochromu P-450, przede wszystkim przez izoenzym CYP3A, a w mniejszym stopniu przez CYP2D6. Główny metabolit wykazuje działanie przeciwwirusowe podobne do związku macierzystego. Lek jest wydalany głównie z kałem.

  • Wskazania

    Leczenie skojarzone z lekami przeciwretrowirusowymi pacjentów zakażonych HIV-1 (dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych).

  • Przeciwwskazania

    Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną. Kiedy rytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów protezy (PI), należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla podawanego w skojarzeniu IP. Rytonawiru nie należy stosować jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne lub leku przeciwretrowirusowego u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby. Rytonawir jest silnym inhibitorem procesów biotransformacji przebiegających z udziałem izoenzymów CYP3A i CYP2D6. Przeciwwskazane jest stosowanie następujących leków z rytonawirem i, jeśli nie podano inaczej, przeciwwskazanie to wynika z potencjalnej możliwości hamowania przez rytonawir metabolizmu podawanego w skojarzeniu leku. Powoduje to zwiększenie ekspozycji na podawany w skojarzeniu preparat i ryzyka wystąpienia istotnych pod względem klinicznym działań niepożądanych: alfuzosyna (ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego), petydyna, piroksykam, propoksyfen (ryzyko znacznego hamowania czynności oddechowej lub nieprawidłowości parametrów hematologicznych lub innych poważnych działań niepożądanych tych leków), amiodaron, beprydyl, enkainid, flekainid, propafenon, chinidyna (ryzyko arytmii lub innych działań niepożądanych tych leków), kwas fusydowy (Zwiększenie stężeń kwasu fusydowego i rytonawiru w osoczu), worykonazol (przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie rytonawiru w dawce 400 mg 2 razy na dobę i więcej) ze względu na zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu i możliwość utraty działania), astemizol, terfenadyna (ryzyko poważnych arytmii), ryfabutyna (przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie rytonawiru jako leku przeciwretrowirusowego w dawce 600 mg 2 razy na dobę z ryfabutyną ze względu na zwiększenie ryzyka działań niepożądanych, w tym zapalenia błony naczyniowej oka), klozapina, pimozyd (ryzyko poważnych zaburzeń parametrów hematologicznych lub innych poważnych działań niepożądanych tych leków), kwetiapina (ryzyko śpiączki, równoczesne podawanie jest przeciwwskazane), dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina (ryzyko ostrego zatrucia pochodnymi sporyszu, w tym skurczu naczyń obwodowych i niedokrwienia), cyzapryd (ryzyko poważnych arytmii), lowastatyna, symwastatyna (ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy), syldenafil (ryzyko działań niepożądanych syldenafilu, w tym niedociśnienia tętniczego i omdlenia, przeciwwskazany wyłącznie w przypadku leczenia nadciśnienia płucnego), klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam podawany doustnie, triazolam (ryzyko bardzo silnego działania uspokajającego i hamującego czynność oddechową), dziurawiec zwyczajny (osłabienie działania rytonawiru), wardenafil i awanafil. Modulujące enzym działanie rytonawiru może zależeć od dawki. W przypadku niektórych leków przeciwwskazania mogą dotyczyć bardziej sytuacji, gdy rytonawir stosowany jest jako lek przeciwretrowirusowy niż sytuacji, gdy rytonawir stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne (np. ryfabutyna i worykonazol).

  • Środki ostrożności

    Ostrożnie stosować u pacjentów z przewlekłą biegunką lub zespołem złego wchłaniania. Ostrożnie stosować u pacjentów z hemofilią typu A i B, cukrzycą, zaburzeniami czynności wątroby wywiadzie (w tym przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby), stabilną ciężką niewydolnością wątroby (stopień C w klasyfikacji Child-Pugh), przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, hemofilią typu A i B, zaburzeniami czynności nerek, podstawową organiczną chorobą serca, zaburzeniami układu przewodzenia w wywiadzie, u pacjentów otrzymujących leki wydłużające odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir). Preparat w postaci kapsułek zawiera mniej niż 100 mg alkoholu w 600 mg, dlatego należy unikać jednoczesnego podawania preparatu z disulfiramem lub lekami wywołującymi reakcje podobne jak disulfiram (np. metronidazol). Należy to również uwzględnić u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci i grup zwiększonego ryzyka takich, jak pacjenci z chorobą wątroby lub padaczką.

  • Ciąża i laktacja

    W ciąży stosować, jedynie kiedy korzyści dla matki przewyższają nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Rytonawir wykazuje niepożądane interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, w czasie leczenia zaleca się stosowanie innej metody zapobiegania ciąży. Nie wiadomo, czy rytonavir przenika do mleka matki. Matki zakażone HIV bezwzględnie nie powinny karmić piersią.

  • Efekty uboczne

    Zdarzenia niepożądane związane ze stosowaniem rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne zależą od podawanego w skojarzeniu leku z grupy PI. Obserwowano następujące działania niepożądane gdy rytonawir był stosowany jako lek przeciwretrowirusowy - bardzo często (≥1/10): zaburzenia smaku, parestezje wokół ust i obwodowe, bóle głowy, astenia, bóle brzucha, nudności, biegunka, wymioty. Często (≥1/100,

  • Działanie z innymi lekami

    Rytonawir wykazuje duże powinowactwo do kilku izoenzymów cytochromu P450 (CYP). Podawanie w skojarzeniu rytonawiru i leków metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP3A powoduje zwiększenie stężenia tych leków we krwi i może spowodować poważne lub zagrażające życiu działania niepożądane. Potwierdzono bezpieczeństwo i skuteczność amprenawiru w dawce 600 mg 2 razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg 2 razy na dobę. U dzieci nie należy stosować rytonawiru w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z amprenawirem w postaci roztworu doustnego z powodu ryzyka działania toksycznego substancji pomocniczych wchodzących w skład obu preparatów. Potwierdzono bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę u leczonych już wcześniej pacjentów. Rytonawir zwiększa stężenia darunawiru, nie badano stosowania z darunawirem rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg 2 razy na dobę. Potwierdzono bezpieczeństwo i skuteczność fozamprenawiru w dawce 700 mg 2 razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg 2 razy na dobę. W przypadku podawania w skojarzeniu rytonawiru (100 mg 2 razy na dobę) i indynawiru (800 mg 2 razy na dobę) należy zachować ostrożność ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia kamicy nerkowej. Nie ustalono odpowiedniego dawkowania takiego leczenia skojarzonego nelfinawiru i rytonawiru, które zapewniałoby bezpieczeństwo i skuteczność. Jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 100 mg 2 razy na dobę (dawka maksymalna) z sakwinawirem w dawce 1000 mg 2 razy na dobę zapewnia działanie ogólne sakwinawiru przez 24 godziny, porównywalne lub większe od osiąganego, gdy sakwinawir w dawce 1200 mg 3 razy na dobę podawany jest bez rytonawiru. Ze względu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności, sakwinawiru i rytonawiru nie należy podawać w skojarzeniu z ryfampicyną Dla zapewnienia działania leczniczego typranawir musi być podawany z małymi dawkami rytonawiru. Nie należy stosować rytonawiru w dawkach mniejszych niż 200 mg 2 razy na dobę z typranawirem, ponieważ skuteczność takiego leczenia skojarzonego może ulec zmianie. Ze względu na to, że zaleca się przyjmowanie rytonawiru z pokarmem, a dydanozyny na czczo, należy zachować 2,5 h odstęp między podaniem obu leków; zmiana dawki nie jest konieczna. Rytonawir prawdopodobnie nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne delawirdyny; można rozważyć zmniejszenie dawki rytonawiru stosowanego w skojarzeniu z delawirdyną. Obserwowano większą częstość zdarzeń niepożądanych (np. zawroty głowy, nudności, parestezje) i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (zwiększona aktywność enzymów wątrobowych), gdy efawirenz podawano w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy. Rytonawir zwiększa stężenia marawiroku we krwi. Podawanie w skojarzeniu rytonawiru z newirapiną nie powoduje istotnych pod względem klinicznym zmian we właściwościach farmakokinetycznych newirapiny lub rytonawiru. Rytonawir może indukować sprzęganie zydowudyny z kwasem glukuronowym, powodując niewielkie zmniejszenie jej stężenia, zmiana dawki nie jest konieczna. Podawanie alfuzosyny w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń alfuzosyny w osoczu (ciężkie niedociśnienie) i dlatego jest przeciwwskazane. Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy prawdopodobnie hamuje CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia amfetaminy i jej pochodnych. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem stosowanym w dawkach o działaniu przeciwretrowirusowym. Nie jest konieczna modyfikacja dawki buprenorfiny lub rytonawiru, gdy te dwa produkty podaje się jednocześnie. Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń meperydyny, piroksykamu i propoksyfenu w osoczu (ryzyko znacznego zahamowania czynności oddechowej, nieprawidłowe parametry hematologiczne) i dlatego jest przeciwwskazane. Rytonawir może zwiększać stężenia fentanylu w osoczu; zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych. Może być konieczne zwiększenie dawki metadonu podawanego jednocześnie z rytonawirem, ze względu na indukcję procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym. W zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta na leczenie metadonem może być konieczne dostosowanie dawki. Stężenia morfiny mogą być zmniejszone podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem. Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń amiodaronu, beprydylu, enkainidu, flekainidu, propafenonu i chinidyny w osoczu (ryzyko arytmii) i dlatego jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie rytonawiru i digoksyny może spowodować zwiększenie stężenia digoksyny, które może się z czasem obniżyć - zmniejszenie hamującego działania rytonawiru na aktywność glikoproteiny P. Rozpoczynając podawanie rytonawiru pacjentom, którzy już stosują digoksynę, należy dawkę digoksyny normalnie przyjmowaną przez pacjenta zmniejszyć o połowę oraz przez kilka tygodni po rozpoczęciu jednoczesnego podawania dokładniej niż zazwyczaj obserwować pacjenta. Rozpoczynając podawanie digoksyny pacjentom, którzy już stosują rytonawir, należy bardzo ostrożnie , stopniowo wprowadzać digoksynę, oznaczając stężenie digoksyny i w razie konieczności dostosowywać dawkę. Może być konieczne zwiększenie dawki teofiliny, kiedy podawana jest z rytonawirem, ze względu na indukcję CYP1A2. Stężenia winkrystyny i winblastyny mogą się zwiększyć. Podczas stosowania z rytonawirem, indukcja CYP1A2 i CYP2C9 prowadzi do zmniejszenia stężeń R-warfaryny zaś stwierdzone działanie farmakokinetyczne na S-warfarynę jest niewielkie. Obniżenie stężeń R-warfaryny może spowodować zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego i dlatego zaleca się monitorowanie parametrów krzepliwości w czasie podawania w skojarzeniu warfaryny z rytonawirem. Rytonawir może zwiększać stężenia karbamazepiny w osoczu. Rytonawir może zmniejszać stężenia leków przeciwdrgawkowych w osoczu. Fenytoina może zmniejszyć stężenia rytonawiru w surowicy. Rytonawir może zwiększać stężenia dezypraminy, imipraminy, amitryptyliny, nortryptyliny, fluoksetyny, paroksetyny lub sertraliny. Zaleca się zmniejszenie dawki dezypraminy, gdy stosowana jest w skojarzeniu z rytonawirem podawanym jako lek przeciwretrowirusowy. Jeśli trazodon stosuje się w skojarzeniu z rytonawirem, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie trazodonem od najniższej dawki oraz obserwując odpowiedź kliniczną i tolerowanie leku. Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń astemizolu lub terfenadyny w osoczu (ryzyko arytmii) i dlatego jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie rytonawiru i feksofenadyny może spowodować zwiększenie stężenia feksofenadyny, które może się z czasem obniżyć - zmniejszenie hamującego działania rytonawiru na aktywność glikoproteiny P. Rytonawir może zwiększać stężenia loratadyny w osoczu - zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych. Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń zarówno kwasu fusydowego, jak i rytonawiru w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane. Ze względu na znaczne zwiększenie AUC ryfabutyny (m.in. zapalenie błony naczyniowej oka), jednoczesne podawanie ryfabutyny z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy jest przeciwwskazane. Może być wskazane zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg 3 razy w tyg. w przypadku podawania wybranych leków z grupy PI stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem jako środkiem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy uwzględnić oficjalne zalecenia odnośnie właściwego leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV. Chociaż ryfampicyna może indukować metabolizm rytonawiru, ograniczone dane wskazują, że kiedy duże dawki rytonawiru (600 mg 2 razy na dobę) stosuje się jednocześnie z ryfampicyną, dodatkowe indukujące działanie ryfampicyny (oprócz działania samego rytonawiru) jest niewielkie. Działanie rytonawiru na ryfampicynę nie jest znane. Jednoczesne podawanie rytonawiru jako leku przeciwretrowirusowego i worykonazolu jest przeciwwskazane ze względu na zmniejszenie stężeń worykonazolu. Należy unikać podawania w skojarzeniu worykonazolu i rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, o ile ocena stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta nie usprawiedliwia zastosowania worykonazolu. Rytonawir może zmniejszać stężenia atowakwonu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie stężeń w surowicy lub działania leczniczego, gdy atowakwon podawany jest jednocześnie z rytonawirem. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie jest konieczne zmniejszenie dawki klarytromycyny, ze względu na szeroki przedział terapeutyczne klarytromycyny. Nie należy podawać klarytromycyny w dawkach > 1 g/dobę w skojarzeniu z rytonawirem. U pacjentów z niewydolnością nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny: klirens kreatyniny 30-60 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50%, klirens kreatyniny

  • Dawkowanie

    Preparat powinien być przepisywany przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Doustnie. Rytonawir jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Następujące inhibitory proteazy HIV-1 dopuszczono do obrotu do stosowania z rytonawirem, jako środkiem nasilającym ich właściwości farmakokinetyczne. Dorośli: amprenawir 600 mg 2 razy na dobę z rytonawirem 100 mg 2 razy na dobę; atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę; fozamprenawir 700 mg 2 razy na dobę z rytonawirem 100 mg 2 razy na dobę; lopinawir w jednym preparacie z rytonawirem (lopinawir+rytonawir) 400 mg+100 mg lub 800 mg+200 mg; sakwinawir 1000 mg 2 razy na dobę z rytonawirem 100 mg 2 razy na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio leczenie przeciwretrowirusowe (ART), u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio ART, leczenie należy rozpocząć od podawania sakwinawiru 500 mg 2 razy na dobę z rytonawirem 100 mg 2 razy na dobę przez 7 dni, a następne stosować sakwinawir 1000 mg 2 razy na dobę z rytonawirem 100 mg 2 razy na dobę; typranawir 500 mg 2 razy na dobę z rytonawirem 200 mg 2 razy na dobę (nie należy stosować typranawiru z rytonawirem u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni); darunawir 600 mg 2 razy na dobę z rytonawirem 100 mg 2 razy na dobę u pacjentów, którzy otrzymali uprzednio leczenie przeciwretrowirusowe, darunawir 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę może być stosowany u niektórych pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio ART, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego darunawiru, która zawiera dodatkowe informacje o dawkowaniu raz na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio ART, darunawir 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio ART. Dzieci. Rytonawir jest zalecany u dzieci ≥2 lat. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla podawanego w skojarzeniu PI w celu uzyskania o dalszych zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Rytonawir jako lek przeciwretrowirusowy. Dorośli: zalecana dawka wynosi 600 mg (6 kaps.) 2 razy na dobę; dawka początkowa wynosi 300 mg (3 kaps.) 2 razy na dobę przez 3 dni, którą należy zwiększać przez okres nie dłuższy niż 14 dni o 100 mg (1 kaps.) 2 razy na dobę, aż do osiągnięcia dawki 600 mg 2 razy na dobę. Pacjenci nie powinni otrzymywać dawki 300 mg 2 razy na dobę dłużej niż 3 dni. Dzieci od 2 lat.: zalecana dawka wynosi 350 mg/m2 pc. 2 razy na dobę i nie powinna przekraczać 600 mg 2 razy na dobę; dawka początkowa wynosi 250 mg/m2 2 razy na dobę, którą należy zwiększać co 2-3 dni o 50 mg/m2 2 razy na dobę. Tabletki najlepiej przyjmować z posiłkiem.

  • Uwagi

    Podczas stosowania preparatu mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak senność i zawroty głowy, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Dodatkowe monitorowanie pacjenta zaleca się w przypadku wystąpienia biegunki. U pacjentów z niewydolnością nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek. Preparat w postaci kapsułek należy przechowywać w temp. 2-8st.C (w lodówce). W okresie stosowania przez pacjenta, nie jest konieczne przechowywanie kapsułek w lodówce, jeśli zostaną zużyte w ciągu 30 dni i będą przechowywane w temp. poniżej 25st.C.

  • Danych o lekach dostarcza: