Milurit

  • Skład

    1 tabl. zawiera 100 mg lub 300 mg allopurynolu; tabl. 100 mg zawierają laktozę.

  • Działanie

    Inhibitor oksydazy ksantynowej. Allopurynol i jego główny metabolit oksypurynol zmniejszają stężenie kwasu moczowego w osoczu i w moczu przez hamowanie aktywności oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny oraz ksantyny do kwasu moczowego. U niektórych pacjentów z hiperurykemią, oprócz hamowania katabolizmu puryn zmniejszone zostaje również wytwarzanie puryn de novo przez hamowanie na zasadzie sprzężenia zwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej. Allopurynol jest czynny po podaniu doustnym i szybko wchłania się z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Biodostępność leku ocenia się na 67-90%. Maksymalne stężenie leku w osoczu występuje zwykle po ok. 1,5 h, następnie stężenie leku szybko zmniejsza się tak, że po 6 h jest już trudne do wykrycia. Maksymalne stężenie oksypurynolu w osoczu występuje zwykle po 3-5 h po doustnym podaniu i utrzymuje się znacznie dłużej. Allopurynol wiąże się z białkami osocza w nieznacznym stopniu. Około 20% przyjętej dawki allopurynolu wydalane jest z kałem. Allopurynol ulega wydaleniu głównie po przemianie metabolicznej do oksypurynolu, katalizowanej przez oksydazę ksantynową oraz oksydazę aldehydową. Mniej niż 10% leku jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. T0,5 allopurynolu w osoczu wynosi 0,5-1,5 h. Oksypurynol jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż allopurynol, ale jego T0,5 jest znacznie dłuższy i ocenia się, że wynosi u człowieka ok. 13-30 h. Dlatego też pojedyncza dobowa dawka preparatu hamuje aktywność oksydazy ksantynowej przez okres 24 h. Klirens allopurynolu i oksypurynolu zmniejsza się znacznie u pacjentów z niewydolnością nerek, co zwiększa stężenie leku w osoczu w przypadku długotrwałego stosowania.

  • Wskazania

    Zmniejszenie wytwarzania moczanów/kwasu moczowego w chorobach, w których ich odkładanie już nastąpiło (np. dnawe zapalenie stawów, guzki dnawe, kamica nerkowa) lub w stanach klinicznych, w których istnieje takie ryzyko (np. leczenie nowotworów potencjalnie prowadzące do ostrej nefropatii moczanowej). Głównymi stanami klinicznymi, w których może nastąpić odkładanie moczanów/kwasu moczowego są: dna moczanowa; kamica moczanowa; ostra nefropatia moczanowa; choroby nowotworowe i zespoły mieloproliferacyjne z szybkim obrotem komórkowym, w których zwiększone stężenie moczanów występuje samoistnie lub jest wywołane leczeniem cytotoksycznym. Zaburzenia czynności niektórych enzymów prowadzące do nadprodukcji moczanów, np.: fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (np. zespół Lescha- Nyhana); glukozo-6-fosfatazy (np. choroba spichrzeniowa glikogenu); syntetazy fosforybozylopirofosforanowej; amidotransferazy fosforybozylopirofosforanowej; fosforybozylotransferazy adeninowej. Lek wskazany jest w leczeniu kamicy nerkowej z 2,8-dihydroksyadeninowymi (2,8-DHA) kamieniami nerkowymi, powstałymi w wyniku zmniejszonej aktywności fosforybozylotransferazy adeninowej. Lek wskazany jest w leczeniu nawracającej kamicy nerkowej, z kamieniami nerkowymi o mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym, z towarzyszącą hiperurykozurią w przypadku gdy próby leczenia dietą, płynami i innymi sposobami okazały się nieskuteczne.

  • Przeciwwskazania

    Nadwrażliwość na allopurynol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

  • Środki ostrożności

    Reakcje nadwrażliwości mogą przejawiać się w różnoraki sposób, w tym jako rumień grudkowo-plamkowy, zespół nadwrażliwości (znany także jako reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi - DRESS) oraz SJS/TEN. Reakcje te są rozpoznaniami klinicznymi, a ich postacie kliniczne stanowią podstawę do podejmowania decyzji o stosowaniu leku. W razie wystąpienia takich reakcji w każdym momencie leczenia należy natychmiast przerwać stosowanie leku. Nie należy ponownie narażać na kontakt z lekiem pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS/TEN. Stosowanie glikokortykosteroidów może mieć korzystny wpływ na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości. Wykazano związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych z allopurynolem. Częstość występowania allelu HLA-B*5801 jest bardzo różna między populacjami etnicznymi: do 20% u Chińczyków Han, ok. 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% u osób pochodzenia europejskiego oraz japońskiego. Nie ustalono stosowania genotypowania jako metody przesiewowej przy podejmowaniu decyzji o leczeniu allopurynolem. Jeśli wiadomo, że pacjent jest nosicielem allelu HLA-B*5801, stosowanie allopurynolu może być brane pod uwagę, jeśli korzyści przewyższają zagrożenia. Wymagane jest wzmożone nadzorowanie objawów zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN, zaś pacjent powinien zostać poinformowany o konieczności natychmiastowego zaprzestania leczenia po wystąpieniu pierwszych objawów. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek jednocześnie stosujący leki moczopędne (zwłaszcza tiazydowe) mogą być zagrożeni zwiększonym ryzykiem rozwoju reakcji nadwrażliwości, w tym SJS/TEN związanych z allopurynolem. Należy szczególnie uważnie obserwować pacjentów w kierunku występowania objawów zespołu nadwrażliwości lub SJS/TEN a pacjentów należy poinformować, aby w razie pojawienia się pierwszych objawów natychmiast i na stałe przerwali leczenie. U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby należy stosować mniejsze dawki leku. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca, leczonych np. lekami moczopędnymi czy inhibitorami ACE, mogą wystąpić jednocześnie zaburzenia czynności nerek, dlatego należy zachować ostrożność, stosując preparat w tej grupie pacjentów. Bezobjawowa hiperurykemia nie jest wskazaniem do stosowania allopurynolu; może być wyrównana przez podawanie płynów, zastosowanie odpowiedniej diety oraz leczenie jej przyczyny. Nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem do chwili ustąpienia ostrego napadu dny, ponieważ może to wywołać kolejne napady. Ze względu na ryzyko wystąpienia ostrego dnawego zapalenia stawów w początkowym okresie stosowania allopurynolu, zaleca się profilaktyczne stosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny przez co najmniej miesiąc. Jeśli u pacjenta przyjmującego allopurynol wystąpi ostry napad dny, należy kontynuować leczenie allopurynolem nie zmieniając jego dawki i jednocześnie podawać odpowiedni lek przeciwzapalny. W stanach zwiększonego wytwarzania moczanów (np. w chorobach nowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lesch-Nyhana) istnieje ryzyko odkładania się złogów ksantynowych w drogach moczowych; ryzyko to można zminimalizować, zapewniając właściwe nawodnienie pacjenta w celu uzyskania optymalnego rozcieńczenia moczu. Ponieważ prawidłowe leczenie preparatem doprowadza do rozpuszczenia dużych kamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych, istnieje niewielka możliwość zaklinowania się ich w moczowodzie. W trakcie leczenia dny i kamicy moczanowej dobowa objętość moczu musi wynosić co najmniej 2 l, a pH moczu musi zawierać się w zakresie 6,4-6,8. Należy zachować ostrożność przy podawaniu leku pacjentom z hemochromatozą i ich bliskim krewnym (główne działanie allopurynolu w leczeniu dny polega na hamowaniu enzymu oksydazy ksantynowej, natomiast oksydaza ksantynowa może uczestniczyć w redukcji i usuwaniu zmagazynowanego w wątrobie żelaza). Obserwowano podwyższone wartości TSH (>5,5 μIU/ml) u pacjentów długotrwale leczonych allopurynolem. Tabletki 100 mg zawierają laktozę - nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

  • Ciąża i laktacja

    Bezpieczeństwo stosowania leku podczas ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane mimo jego szerokiego stosowania przez wiele lat bez niekorzystnych następstw chorobowych. Lek może być stosowany w ciąży w jedynie w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie ze sobą ryzyko dla matki lub nienarodzonego dziecka. Allopurynol i oksypurynol są wydzielane z mlekiem kobiecym. Nie obserwowano wpływu na dziecko karmione piersią. Nie zaleca się stosowania leku u kobiet w okresie laktacji.

  • Efekty uboczne

    Często: wysypka. Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości, wymioty, nudności, biegunka, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby. Rzadko: zapalenie wątroby (w tym martwica i ziarniniakowe zapalenie wątroby), zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), kamica moczowa. Bardzo rzadko: czyraczność, zaburzenia hematologiczne (agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, trombocytopenia - szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby oraz granulocytoza, leukopenia, leukocytoza, eozynofilia i wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa), angioimmunoblastyczny chłoniak z komórek T (po biopsji z powodu uogólnionej limfadenopatii, zmiany zwykle przemijają po odstawieniu preparatu), cukrzyca, hiperlipidemia, depresja, śpiączka, porażenie, ataksja, neuropatia, parestezje, senność, ból głowy, zaburzenia smaku, zaćma, zaburzenia widzenia, zmiany w obszarze plamki żółtej, zawroty głowy, dławica piersiowa, bradykardia, nadciśnienie tętnicze, nawracające krwawe wymioty, biegunki tłuszczowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmiana częstości wypróżnień, obrzęk naczynioruchowy, rumień trwały, łysienie, odbarwienie włosów, bóle mięśniowe, krwiomocz, mocznica, niepłodność u mężczyzn, zaburzenia erekcji, ginekomastia, obrzęki, ogólne złe samopoczucie, osłabienie, gorączka. Częstość nieznana: bóle brzucha. Reakcje skórne są najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi i mogą wystąpić w każdym momencie leczenia. Mogą to być zmiany swędzące, grudkowo-plamiste, niekiedy łuskowate, czasem plamicze i rzadko złuszczające, takie jak SJS i TEN. Ryzyko wystąpienia SJS, TEN i innych ciężkich reakcji nadwrażliwości jest najwyższe w pierwszych tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia takich zmian, lek należy odstawić natychmiast. Po ustąpieniu łagodnych reakcji skórnych można w razie potrzeby przywrócić podawanie allopurynolu (np. 50 mg/dobę), a następnie stopniowo zwiększać dawkę. Wykazano związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN. Jeżeli zmiany skórne wystąpią ponownie, lek należy odstawić na stałe. W przypadku gdy nie można wykluczyć wystąpienia SJS/TEN lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości, nie wolno ponownie podawać allopurynolu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje skórne ze złuszczaniem naskórka, gorączką, powiększeniem węzłów chłonnych, pseudochłoniakiem, bólami stawów, leukopenią i (lub) eozynofilią (DRESS), SJS i TEN, występują rzadko. Związane z tym zapalenie naczyń i odczyny tkankowe mogą przejawiać się w różnoraki sposób, w tym powiększeniem wątroby i śledziony, zapaleniem wątroby, zespołem znikających przewodów żółciowych (zniszczenie oraz zanik wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych), zaburzeniami czynności nerek i bardzo rzadko drgawkami. Zmiany mogą wystąpić również w innych narządach (np. wątroba, płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy i okrężnica). Bardzo rzadko opisywano wstrząs anafilaktyczny. Tego rodzaju objawy mogą wystąpić w każdym momencie leczenia. Jeżeli wystąpią, preparat należy odstawić natychmiast i na stałe. Nie należy ponownie podawać preparatu pacjentom, u których wystąpił zespół nadwrażliwości oraz SJS/TEN. W momencie wystąpienia uogólnionych reakcji nadwrażliwości zazwyczaj występują zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek, szczególnie w przypadkach kończących się zgonem.

  • Działanie z innymi lekami

    Jednoczesne podawanie allopurynolu z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną powoduje wydłużenie czasu działania tych leków (azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa, allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej). Dlatego należy stosować tylko 1/4 należnej dawki 6-merkaptopuryny lub azatiopryny, jeżeli podaje się je jednocześnie z allopurynolem. Stężenie tych substancji w surowicy może osiągać poziom toksyczny, chyba że ich dawka zostanie zmniejszona. Obecność allopurynolu wydłuża T0,5 widarabiny. W przypadku jednoczesnego podawania obu leków konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego. Oksypurynol, który jest głównym metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie terapeutyczne, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów. Dlatego leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów, takie jak probenecyd, lub salicylany w dużych dawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu, co może zmniejszyć skuteczność allopurynolu. Jednak kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie w każdym przypadku. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podaje się jednocześnie allopurynol i chlorpropamid, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego. Powodem tego jest możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu podczas wydalania w cewkach nerkowych. Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego leków z grupy pochodnych kumaryny, w tym warfaryny, podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować. Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm powyższej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w biotransformacji teofiliny. Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem, lub gdy zwiększana jest jego dawka. Obserwowano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol, w porównaniu do pacjentów nieprzyjmujących obu leków jednocześnie. Zaleca się, jeżeli to tylko możliwe, stosowanie innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem. Obserwowano nasilenie hamowania czynności szpiku kostnego u pacjentów z chorobą nowotworową (inną niż białaczka), leczonych cyklofosfamidem oraz innymi lekami cytotoksycznymi i otrzymujących jednocześnie allopurynol. Jednak w kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów leczonych cyklofosfamidem, doksorubicyną, bleomycyną, prokarbazyną i (lub) mechloretaminą (chlorowodorkiem chlormetyny), allopurynol nie zwiększał toksyczności tych leków. Stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Należy się liczyć z możliwością nasilenia toksyczności cyklosporyny podczas jednoczesnego podawania tych leków. Jednoczesne stosowanie allopurynolu (300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało podwojenie wartości Cmax w osoczu oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na T0,5 w fazie eliminacji - jednoczesne stosowanie z dydanozyną nie jest na ogół zalecane; jeśli jest nieuniknione, konieczne może być zmniejszenie dawki dydanozyny i dokładne monitorowanie pacjenta. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE wiąże się ze zwiększonym ryzykiem leukopenii, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek - zalecana jest ostrożność. Istnieją doniesienia o wzroście ryzyka reakcji nadwrażliwości w przypadkach, gdy allopurynol podawano równocześnie z inhibitorami ACE, szczególnie w przypadku zaburzeń czynności nerek. Jednoczesne z kaptoprylem może zwiększać ryzyko reakcji skórnych, zwłaszcza w przypadku przewlekłej niewydolności nerek. Opisywano interakcje między allopurynolem a furosemidem, prowadzące do zwiększenia stężenia moczanów i oksypurynolu w surowicy. Podawanie allopurynolu razem z lekami moczopędnymi, szczególnie tiazydowymi, zwiększa ryzyko reakcji nadwrażliwości, szczególnie przy upośledzonej czynności nerek.

  • Dawkowanie

    Doustnie. Dorośli. Podawanie allopurynolu należy rozpocząć od stosowania małej dawki leku, np. 100 mg na dobę, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Początkową dawkę należy zwiększać tylko wtedy, gdy wpływ stosowanej dawki na stężenie moczanów w surowicy nie jest zadowalający. Szczególnie ostrożnie należy postępować w przypadku pacjentów z niewydolnością nerek. Zaleca się następujące schematy dawkowania: 100 do 200 mg na dobę w stanach lekkich; 300 do 600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich; 700 do 900 mg na dobę w stanach ciężkich. Jeśli konieczne jest obliczenie dawki na kilogram masy ciała, należy stosować następujący zakres dawek: 2 do 10 mg/kg mc. na dobę. Dzieci i młodzież (poniżej 15 lat). Zalecana dawka to 10-20 mg/kg mc. na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg na dobę w 3 dawkach podzielonych.  Stosowanie leku u dzieci jest rzadko wskazane, z wyjątkiem chorób nowotworowych (szczególnie białaczki) i niektórych zaburzeń enzymatycznych, takich jak zespół Lescha-Nyhana. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku należy stosować najmniejszą dawkę, która zapewnia zadowalającą redukcję moczanów. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: CCr >20 ml/min - dawka standardowa; CCr 10-20 ml/min - 100-200 mg/dobę; CCr

  • Uwagi

    Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak senność, zawroty głowy i ataksja, pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność do czasu upewnienia się, że allopurynol nie wywołuje u nich negatywnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

  • Danych o lekach dostarcza: