Holoxan

  • Skład

    1 fiolka zawiera 1,0 g lub 2,0 g ifosfamidu.

  • Działanie

    Cytostatyk alkilujący, syntetyczny analog cyklofosfamidu. Ifosfamid jest nieaktywny i podlega aktywacji głównie pod wpływem enzymów mikrosomalnych wątroby. Cytostatyczny efekt działania ifosfamidu polega na interakcji jego alkilkujących metabolitów z DNA (głównym miejscem działania są mostki fosfodwuestrowe DNA). Alkilacja powoduje rozpad mostków oraz powstawanie wiązań krzyżowych. W cyklu komórkowym, opóźnieniu ulega faza G2. Efekt cytotoksyczny nie jest specyficzny dla tej fazy cyklu komórkowego, ale zależy specyficznie od cyklu komórkowego. Nie można wykluczyć występowania oporności krzyżowej, szczególnie na strukturalnie podobne cytostatyki np. cyklofosfamid, ale również inne leki alkilujące. Po podaniu dożylnym, ifosfamid wykrywany jest w narządach i tkankach w ciągu kilku min. Istnieje liniowa zależność pomiędzy osiąganym stężeniem w surowicy a dawką leku. Lek wiąże się z białkami w minimalnym stopniu. T0,5 wynosi 4-7 h (u dzieci - krótszy, u pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów otyłych - dłuższy). Ifosfamid ulega hydroksylacji do aktywnego metabolitu 4-hydroksy-ifosfamidu, następnie jest przekształcany w aldoifosfamid, który rozpada się do akroleiny i metabolitu alkilującego - iperytu izofosfamidu. Ponadto, ok. 25-60% ifosfamidu podlega inaktywacji poprzez dealkilację bocznych łańcuchów chloroetylowych. Wydalanie ifosfamidu i jego metabolitu zachodzi głównie przez nerki. W niewydolności nerek toksyczność ifosfamidu może być nasilona, a w niewydolności wątroby metabolizm ifosfamidu jest zablokowany.

  • Wskazania

    Rak jądra: w leczeniu skojarzonym u pacjentów z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi w stadium II do IV wg klasyfikacji TNM (nasieniaki i nienasieniaki), które nie reagują w stopniu zadowalającym na wstępną chemioterapię. Rak jajnika: w chemioterapii skojarzonej u pacjentek z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi (stadium III i IV wg klasyfikacji FIGO), jeśli wstępna chemioterapia cisplatyną jest nieskuteczna. Rak szyjki macicy: w monoterapii u pacjentek z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi (stadium III i IV wg klasyfikacji FIGO) oraz w leczeniu nawrotów. Rak piersi: w leczeniu objawowym zaawansowanego, opornego na leczenie lub nawrotów raka piersi. Niedrobnokomórkowy rak płuc: w monoterapii lub chemioterapii skojarzonej u pacjentów z guzami nieoperacyjnymi lub z przerzutami. Drobnokomórkowy rak płuc w chemioterapii skojarzonej. Mięsaki tkanek miękkich, w tym mięsak kościopochodny (osteosarcoma) i mięsak prążkowanokomórkowy (rhabdomyosarcoma): w monoterapii lub chemioterapii skojarzonej ww. guzów, jeśli brak skuteczności standardowego leczenia; w monoterapii lub chemioterapii skojarzonej innych mięsaków tkanek miękkich w przypadku braku powodzenia leczenia chirurgicznego i radioterapii. Mięsak Ewinga: w chemioterapii skojarzonej w przypadku nieskuteczności pierwotnego leczenia cytostatycznego. Chłoniak złośliwy nieziarniczy: w chemioterapii skojarzonej u pacjentów z chłoniakami złośliwymi nieziarniczymi o wysokiej złośliwości, które nie odpowiadają na wstępne leczenie; w leczeniu skojarzonym u pacjentów z nawrotowymi guzami. Ziarnica złośliwa: w chemioterapii skojarzonej, jeśli brak skuteczności pierwotnego leczenia cytostatycznego u pacjentów, z chłoniakami nowotworowymi lub opornymi na leczenie.

  • Przeciwwskazania

    Nadwrażliwość na ifosfamid lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego (szczególnie u pacjentów uprzednio leczonych cytostatykami i (lub) radioterapią). Zapalenie pęcherza moczowego. Niewydolność nerek i (lub) utrudnienie odpływu moczu. Czynne zakażenia. Ciąża i laktacja.

  • Środki ostrożności

    Leku nie należy podawać, gdy liczba białych krwinek wynosi poniżej 2500/µl, o ile nie jest to konieczne. Należy ściśle obserwować pacjentów z zaburzeniem czynności układu immunologicznego, np. w przebiegu cukrzycy, niewydolnością wątroby lub nerek, przerzutami do mózgu i (lub) objawami mózgowymi. Ryzyko toksycznego działania ifosfamidu na o.u.n. stwarza konieczność ścisłego monitorowania pacjenta. W przypadku encefalopatii, leczenie ifosfamidem należy przerwać i ponownie nie stosować. Do czynników ryzyka sprzyjających rozwojowi encefalopatii należą niewydolność nerek (stężenie kreatyniny >1,5 mg/dl), wcześniejsze leczenie lekami nefrotoksycznymi (np. cisplatyną) i pozanerkowe przeszkody w odpływie moczu (np. guzy w obrębie miednicy małej), ogólny zły stan zdrowia, zaawansowany wiek, nadużywanie alkoholu w wywiadzie, zmniejszone stężenie albumin i wodorowęglanów w surowicy, kwasica oraz niewydolność wątroby. Leki działające na o.u.n. należy stosować szczególnie ostrożnie w przypadku encefalopatii indukowanej ifosfamidem lub, jeżeli to możliwe, przerwać ich stosowanie. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. Udowodniono, że kardiotoksyczne działanie ifosfamidu może być nasilone u pacjentów poddawanych wcześniej radioterapii w okolicy serca i (lub) przy równoczesnym leczeniu antracyklinami. Zaleca się wczesne podawanie leków przeciwwymiotnych, w celu zmniejszenia częstości występowania i złagodzenia wymiotów. W przypadku niewydolności wątroby lub nerek stwierdzonej przed rozpoczęciem leczenia, stosowanie leku należy rozważyć indywidualnie u każdego pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest stwierdzenie, że nie istnieją jakiekolwiek przeszkody w odpływie z dolnych dróg moczowych, zapalenie pęcherza, zakażenie oraz zaburzenie elektrolitowe. W przypadku wystąpienia zapalenia pęcherza z mikro- lub makrohematurią, leczenie należy przerwać aż do czasu ustąpienia objawów. Podczas leczenia należy zwracać szczególną uwagę na właściwe nawodnienie, regularne opróżnianie pęcherza moczowego i równoczesne zastosowanie mesny. Zwłaszcza przy przewlekłym leczeniu ifosfamidem, konieczne jest zapewnienie odpowiedniej diurezy oraz regularna kontrola parametrów czynności nerek, dotyczy to szczególnie dzieci. W przypadku wystąpienia nefropatii, należy pamiętać o ryzyku nieodwracalnego uszkodzenia nerek, jeżeli kontynuuje się podawanie leku - należy ocenić ryzyko i korzyści wynikające z leczenia. Do czynników predysponujących do nefrotoksyczności należy stosowanie dużych kumulujących się dawek leku (zwłaszcza u dzieci poniżej 3. rż.) - należy kontrolować parametry czynnościowe kłębuszków i kanalików nerkowych przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie i po jego zakończeniu. Należy zachować ostrożność u pacjentów po jednostronnej nefrektomii, z zaburzeniami czynności nerek i leczonymi wcześniej lekami uszkadzającymi nerki (tj. cisplatyna). Jeśli podczas podawania leku dojdzie do wynaczynienia, zaleca się natychmiastowe przerwanie wlewu, odciągnięcie płynu, przemycie roztworem soli fizjologicznej i unieruchomienie kończyny.

  • Ciąża i laktacja

    Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę podczas leczenia. Wyniki badań na zwierzętach doświadczalnych wskazują, że leczenie ifosfamidem w trakcie ciąży może wywoływać efekty genotoksyczne i prowadzić do uszkodzenia płodu. Przy zastosowaniu leku ze wskazań życiowych w I trymestrze ciąży, konieczna jest konsultacja lekarska dotycząca przerwania ciąży. Po pierwszym trymestrze ciąży, jeżeli leczenia nie można odłożyć, a pacjentka chce utrzymać ciążę, chemioterapię można wdrożyć po poinformowaniu pacjentki o ryzyku działań teratogennych i uszkodzeń płodu, które jest niewielkie, ale nie można go wykluczyć. U kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym w trakcie terapii i przez 6 miesięcy po jej zakończeniu należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Mężczyzn należy poinformować o możliwości zdeponowania spermy przed rozpoczęciem leczenia. Nie ma danych dotyczących przenikania ifosfamidu do mleka matki. Tym niemniej z uwagi na ryzyko poważnych działań niepożądanych i wykazane w badaniach na zwierzętach działanie tumorogenne ifosfamidu, należy rozważyć przerwanie karmienia lub leczenia, uwzględniając znaczenie terapii dla matki.

  • Efekty uboczne

    Bardzo często: mielosupresja, leukopenia, neutropenia; encefalopatia, ospałość; nudności, wymioty; łysienie; krwiomocz, krwinkomocz; gorączka. Często: infekcje; trombocytopenia; kwasica metaboliczna; krwotoczne zapalenie pęcherza, nefropatie, zaburzenia kanalikowe, ciężki krwiomocz; zaburzenia spermatogenezy; stan osłabienia, zmęczenie, osłabienie, złe samopoczucie. Niezbyt często: zapalenie płuc, posocznica; wtórne guzy, rak przewodów moczowych, zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka; nieodwracalne zaburzenia owulacji; anoreksja; omamy, psychozy depresyjne, dezorientacja, niepokój ruchowy, splątanie; senność, zaburzenia pamięci, zawroty głowy; arytmia, arytmia komorowa, arytmia nadkomorowa, niewydolność serca; krwawienia; biegunka, zaparcia; zaburzenia czynności wątroby; nietrzymanie moczu, bezmocz, zaburzenie rytmu oddawania moczu, podrażnienia pęcherza; brak miesiączki, obniżenie poziomu kobiecych hormonów płciowych; uniesienie odcinka ST, wzrost aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy alkalicznej, wzrost bilirubiny). Rzadko: anemia; reakcje nadwrażliwości; zespół nadmiernego wydzielania ADH; hiponatremia, odwodnienie, zatrzymanie wody, zaburzenia równowagi elektrolitowej; zespół móżdżkowy; niewyraźne widzenie; niedociśnienie; zaburzenia płuc, kaszel, duszność; zapalenie jamy ustnej, nietrzymanie kału; wysypka, zapalenie skóry; skurcze; zaburzenia kłębuszkowe, kwasica kanalikowa, proteinuria, ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek, nietrzymanie moczu; azoospermia, przetrwała oligospermia; zapalenie śluzówki, odczyny w miejscu podania; fosfaturia, aminoaciduria. Bardzo rzadko: hemolityczny zespół mocznicowy, zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrz-naczyniowego; wstrząs anafilaktyczny; hipokaliemia; śpiączka, drgawki, polineuropatia; zaburzenia widzenia; zatrzymanie serca, zawał serca; stany zakrzepowo-zatorowe; śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższowe zwłóknienie płuc, niewydolność oddechowa, toksyczno-alergiczny obrzęk płuc; ostre zapalenie trzustki; toksyczne odczyny skórne; krzywica, rozmiękanie kości, rozpad mięśni prążkowanych; zespół Fanconiego; śmierć; nasilona reakcja na radioterapię.

  • Działanie z innymi lekami

    Działanie mielotoksyczne może ulec nasileniu w wyniku interakcji z innymi cytostatykami lub napromienianiem. Nasilenie działania mielosupresyjnego może wystąpić także przy równoczesnym podawaniu allopurinolu lub hydrochlorotiazydu. Z powodu immunosupresyjnego działania ifosfamidu, może wystąpić upośledzenie reakcji na niektóre szczepionki. Po zastosowaniu szczepionek zawierających żywe szczepy mogą wystąpić objawy chorobowe. Ifosfamid może nasilać działanie warfaryny, zwiększając w ten sposób ryzyko krwotoków. Wcześniejsze lub równoczesne podawanie leków nefrotoksycznych, np. cisplatyny, aminoglikozydów, acyklowiru lub amfoterycyny B, może nasilać nefrotoksyczne działanie ifosfamidu, a w konsekwencji także działanie hematotoksyczne oraz neurotoksyczne działanie na o.u.n. Leki działające na o.u.n. (np. przeciwwymiotne, uspakajające, narkotyki, przeciwhistaminowe) należy stosować szczególnie ostrożnie w przypadku encefalopatii indukowanej ifosfamidem lub, jeżeli to możliwe, przerwać ich stosowanie. Możliwe jest nasilenie działania hipoglikemizującego pochodnych sulfonylomocznika. Z badań in vitro wynika, że bupropion jest katabolizowany głównie przez CYP2B6 - należy zachować ostrożność przy równoczesnym podawniu bupropionu i leków, które wpływają na izoenzym CYP2B6 (takie jak orfenadryna, cyklofosfamid i ifosfamid). Wcześniejsze lub równoczesne podawanie fenobarbitalu, fenytoiny, benzodiazepin, prymidonu, karbamazepiny, ryfampicyny lub wodzianu chloralu może spowodować zwiększenie aktywności mikrosomalnych izoenzymów CYP, obecnych głównie w wątrobie. W trakcie leczenia ifosfamidem nie należy spożywać grejpfrutów, soku grejpfrutowego ani innych produktów zawierających ten owoc. lfosfamid może nasilać reakcje skórne wywołane radioterapią. Poprzez analogię do cyklofosfamidu, możliwe wydają się następujące interakcje: nasilenie działania i toksyczności podczas równoczesnego stosowania chloropromazyny, trójjodotyroniny lub inhibitorów dehydrogenazy aldehydowej, np. disulfiramu oraz nasilenie działania suksametonium.

  • Dawkowanie

    Dawkowanie należy ustalić indywidualnie u każdego pacjenta, z uwzględnieniem jego stanu zdrowia i obrazu morfologii krwi.Monoterapia, dorośli. Najczęściej stosowany schemat leczenia oparty jest na dawkach frakcjonowanych: lek podawany jest dożylnie w dawkach podzielonych wynoszących 1,2-2,4 mg/m2 pc. (30-60 mg/kg mc.) na dobę przez 5 kolejnych dni; całkowita dawka podana w całym cyklu wynosi 6-12 g/m2 pc. (150-300 mg/kg mc.); czas wlewu waha się ok. 30-120 min, w zależności od objętości podawanego roztworu. Lek może być również podawany w dużej dawce we wlewie ciągłym: przeciętna dawka wynosi 5 g/m2 pc. (125 mg/kg mc.) i podawana jest w postaci przedłużonego wlewu 24-godzinnego; dawka maksymalna w jednym cyklu leczenia nie może przekroczyć 8 g/m2 pc. (200 mg/kg mc.). W porównaniu z dawkami frakcjonowanymi, pojedyncza duża dawka może powodować wystąpienie bardziej nasilonych objawów hemato-, uro-, nefro- i neurotoksyczności ośrodkowej. W przypadku terapii skojarzonej z innymi cytostatykami należy postępować zgodnie z odpowiednim schematem leczenia (może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie przerw pomiędzy cyklami leczenia). Cykle leczenia można powtarzać, co 3-4 tyg. Czas trwania leczenia i przerw pomiędzy kolejnymi cyklami zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta, wyników badań laboratoryjnych i parametrów morfologicznych krwi. U dzieci i młodzieży należy ustalać dawkowanie w oparciu o wytyczne dla dorosłych. U osób w podeszłym wieku należy dobierać dawki ze szczególną ostrożność, ze względu na większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek i serca. Brak wytycznych odnośnie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zmniejszenie dawki w przypadku hamowania czynności szpiku kostnego: u pacjentów z liczbą leukocytów >4000/µl i liczbą płytek krwi >100 000/µl - 100% dawki leku; z liczbą leukocytów 4000-2500/µl i liczbą płytek krwi 100 000-50 000/µl - 50% dawki leku; z liczbą leukocytów

  • Uwagi

    Należy regularnie wykonywać morfologię krwi (aż do momentu normalizacji), kontrolować stężenia elektrolitów, parametry czynności nerek, właściwości moczu i osadu moczu. Zaleca się wykonywanie analizy moczu przed podaniem każdej dawki leku. U pacjentów leczonych uprzednio chemioterapią i (lub) radioterapią, pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się szczególnie dokładne kontrolowanie parametrów hematologicznych (ryzyko zahamowania czynności szpiku) - liczbę białych krwinek, płytek krwi i stężenie hemoglobiny należy sprawdzać przed każdorazowym podaniem i z odpowiednią częstotliwością, w razie konieczności codziennie. Należy zwracać szczególną uwagę na higienę jamy ustnej, aby ograniczyć powstawanie zapalenia jamy ustnej. Podczas leczenia nie należy spożywać alkoholu. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie glukozy w surowicy. Lek może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń.

  • Danych o lekach dostarcza: