Endoxan

  • Skład

    1 fiolka zawiera 200 mg lub 1000 mg cyklofosfamidu.

  • Działanie

    Lek cytostatyczny z grupy oksazafosforyn, chemicznie spokrewniony z iperytem azotowym. Cyklofosfamid jest nieaktywny in vitro i ulega aktywacji w wyniku działania enzymów mikrosomalnych wątroby do 4-hydroksycyklofosfamidu, który znajduje się w równowadze ze swoim tautomerem - aldofosfamidem. Działanie cytotoksyczne cyklofosfamidu polega na interakcji pomiędzy jego alkilującymi metabolitami a DNA. Alkilacja powoduje fragmentacje łańcuchów DNA oraz rozerwanie wiązań krzyżowych DNA-białko. W cyklu komórkowym, opóźnieniu ulega faza G2. Działanie cytotoksyczne nie jest specyficzne dla fazy cyklu komórkowego, ale dla samego cyklu komórkowego. Nie można wykluczyć oporności krzyżowej na strukturalnie podobne cytostatyki, np. ifosfamid oraz inne czynniki alkilujące. Cyklofosfamid jest prawie całkowicie wchłanialny z przewodu pokarmowego. Średni T0,5 leku we krwi wynosi 7 h u dorosłych oraz 4 h u dzieci. Lek i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie leku we krwi po podaniu dożylnym i doustnym są biorównoważne.

  • Wskazania

    Monoterapia lub leczenie skojarzone w: białaczce (ostrej lub przewlekłej białaczce limfoblastycznej/limfocytowej i białaczce szpikowej); chłoniaku złośliwym (ziarnicy złośliwej - chorobie Hodgkina, chłoniaku nieziarniczym, szpiczaku mnogim); litych guzach złośliwych wywołujących lub niewywołujących przerzutów (rak jajnika, rak piersi, drobnokomórkowy rak płuc, neuroblastoma, mięsak Ewinga, mięśniakomięsak prążkowany u dzieci, kostniakomięsak, ziarniak Wegenera). Leczenia immunosupresyjne w przeszczepach organów, jako bodziec warunkujący, poprzedzający alogeniczny przeszczep szpiku kostnego w ciężkiej anemii aplastycznej, ostrej białaczce szpikowej i ostrej białaczce limfoblastycznej, przewlekłej białaczce szpikowej.

  • Przeciwwskazania

    Znana nadwrażliwość na cyklofosfamid. Czynne zakażenia i zarażenia pasożytnicze. Znaczne zaburzenie czynności szpiku kostnego (szczególnie u pacjentów uprzednio leczonych cytostatykami i/lub radioterapią). Zapalenie pęcherza (Cystitis) i obturacja odpływu moczu. Ciąża i okres karmienia piersią.

  • Środki ostrożności

    Należy się spodziewać znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego, szczególnie u pacjentów, u których wcześniej stosowano chemioterapię i (lub) radioterapię lub u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. W trakcie leczenia konieczne jest ścisłe monitorowanie liczby leukocytów, płytek krwi oraz hemoglobiny. Kontrola liczby leukocytów musi być przeprowadzana regularnie, co 5 do 7 dni w początkowym okresie leczenia i co 2 dni, jeśli liczba krwinek wynosi poniżej 3000/mm3. Preparatu nie należy stosować u pacjentów z liczbą leukocytów < 2 500/µl i (lub) liczbą płytek krwi < 50 000/µl. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej i (lub) leukopenii konieczne jest podawanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych. Należy zachować ostrożność u pacjentów osłabionych lub w podeszłym wieku oraz u pacjentów, którzy wcześniej poddani byli radioterapii. Pacjenci z osłabioną odpornością immunologiczną (np. w przypadku cukrzycy lub przewlekłego zaburzenia czynności wątroby lub nerek) muszą być ściśle monitorowani. Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub leczenie niedrożności dróg moczowych, zapalenia pęcherza i zakażeń. Odpowiednie leczenie mesną lub odpowiednie nawodnienie znacznie może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Jeśli w trakcie leczenie preparatem wystąpi zapalenie pęcherza wraz z mikrohematurią lub makrohematurią leczenie należy przerwać aż do ustąpienia objawów. W trakcie leczenia należy ściśle obserwować pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Konieczna jest regularna kontrola elektrolitów i ścisła obserwacja pacjentów z wcześniej istniejącą chorobą serca. W celu zmniejszenia częstości występowania i nasilenia wymiotów należy w odpowiednim czasie stosować leki przeciwwymiotne. Alkohol może nasilić wymioty i mdłości, a także może zwiększyć ryzyko zaburzeń czynności wątroby; należy odradzać przyjmowanie alkoholu. Stosowanie leku u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby czynnym przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć indywidualnie. Zaleca się ścisłą obserwację tych pacjentów. Nadużywanie alkoholu może zwiększać ryzyko zaburzeń czynności wątroby. Jeśli lek zostanie nieumyślnie wstrzyknięty poza żyłę (wynaczynienie), wlew powinien być natychmiast przerwany, wynaczyniony płyn odciągnięty, miejsce wynaczynienia przepłukane roztworem soli fizjologicznej a kończyna unieruchomiona.

  • Ciąża i laktacja

    Preparat może działać genotoksycznie i teratogennie. W przypadku wskazania życiowego podczas I trymestru ciąży całkowicie niezbędna jest konsultacja lekarska w kierunku aborcji. Po I trymestrze, jeśli leczenia nie można odłożyć, chemioterapię z zastosowaniem leku można wdrożyć po poinformowaniu pacjentki o niewielkim, ale możliwym ryzyku działań teratogennych i potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu. W trakcie leczenia i 6 mies. po jego zakończeniu mężczyźni i kobiety powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Leczenie u mężczyzn może zwiększyć ryzyko nieodwracalnej bezpłodności, należy więc ich poinformować przed rozpoczęciem leczenia o możliwości przechowywania nasienia. W trakcie leczenia kobiety nie powinny karmić piersią.

  • Efekty uboczne

    Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia, neutropenia; immunosupresja; mdłości, wymioty; łysienie; zapalenie pęcherza moczowego, krwiomocz; gorączka. Często: zakażenia, gorączka neutropeniczna, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, krew w moczu, dreszcze, stany astenii, zmęczenie, osłabienie, złe samopoczucie, zapalenie błony śluzowej. Niezbyt często: zapalenie płuc, sepsa; trombocytopenia, niedokrwistość, reakcje rzekomoanafilaktyczne, reakcje nadwrażliwości; zaburzenia owulacji, zmniejszone stężenie żeńskich hormonów płciowych; anoreksja; kardiomiopatia, niewydolność serca (bardzo rzadko zakończona śmiercią), tachykardia; łysina; zaburzenia spermatogenezy, zaburzenia owulacji brak miesiączki; zmiany w EKG, zmniejszona frakcja wyrzutowa w lewej komorze, zwiększone stężenie dehydrogenazy mleczanowej, zwiększone stężenie białka C-reaktywnego. Rzadko: nowotwory wtórne, nowotwór pęcherza, zmiany mielodysplastyczne, nowotwór dróg moczowych, ostra białaczka; nieodwracalne zaburzenia owulacji; odwodnienie; zawroty głowy; niewyraźne widzenie; niemiarowość, niemiarowość komorowa, niemiarowość nadkomorowa; krwawienia; biegunka, zapalenie jamy ustnej, zaparcie, ból brzucha, zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby; wysypka, zapalenie skóry, stan zapalny skóry, trwale - oligospermia, azoospermia, bark miesiączki; ból w piersiach, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie AspAT, AlAT, gamma-GT, fosfatazy alkalicznej, bilirubiny. Bardzo rzadko: szok septyczny; zespół rozpadu guza; zespół hemolityczno-mocznicowy, zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego; szok anafilaktyczny; SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego) z hiponatremią i zatrzymywanie płynów oraz związanymi z tym objawami (stan splątania, kurcze), zatrzymywanie płynów, hiponatremia; stan splątania; drgawki, parestezje, zaburzenia smaku, encefalopatia wątrobowa; upośledzenie wzroku, zapalenie spojówek i obrzęk oka łącznie z nadwrażliwością, utrudnione widzenie; migotanie przedsionków, migotanie komór, dusznica bolesna, zawał serca, zatrzymanie serca, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia; choroba zakrzepowo-zatorowa, zmiany w ciśnieniu krwi, skurcz oskrzeli, duszność, kaszel, śródmiąższowe zapalenie płuc, przewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc, toksyczny obrzęk płuc, wysięk opłucnowy, niewydolność oddechowa, ciężki ostry zespół oddechowy (ARDS), niespecyficzne zaburzenia płuc, niedotlenienie narządów i tkanek, nadciśnienie płucne, choroba żylno-okluzyjna płuc, zator tętnicy płucnej; puchlina brzuszna, owrzodzenie, krwotoczne zapalenie okrężnicy, ostre zapalenie trzustki; zespół zamknięcia żył wątrobowych (lub choroba żylno-okluzyjna wątroby lub zakrzepowo-zarostowa choroba naczyń żylnych wątroby), powiększenie wątroby, żółtaczka, uczynnienie wirusa, zapalenie wątroby; zespół Stevensa-Johnsona, martwica naskórka, ciężkie reakcje skórne, odbarwienie dłoni, paznokci, spodu stóp, świąd zapalny, rumień w miejscu naświetlenia, rozpad mięśni prążkowanych, kurcz; krwawienie z cewki moczowej, obrzęk ściany pęcherza, zapalenie śródmiąższowe, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek; ból głowy, ból, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. zapalenie żyły, rumień, stan zapalny) niewydolność wielonarządowa; zwiększenie masy ciała, spadek ciśnienia krwi, zwiększenie wartości kreatyniny; zapalenie żyły po napromieniowaniu. Zwykle ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego może powodować gorączkę neutropeniczną i wtórne zakażenia takie jak zapalenie płuc rozwijające się w sepsę, które bardzo rzadko mogą zakończyć się śmiercią (zwiększone wartości białka C-reaktywnego i gorączka mogą świadczyć o zakażeniu). Największy spadek liczby leukocytów i płytek krwi występuje zazwyczaj w 1. lub 2. tyg. od rozpoczęcia leczenia. Szpik kostny odzyskuje pełną wydolność stosunkowo szybko a obraz krwi normalizuje się z reguły około 20 dni. Niedokrwistość rozwija się zwykle po kilku cyklach leczenia. U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii i (lub) radioterapii jak też u pacjentów z niewydolnością nerek należy spodziewać się silniejszego hamowania czynności szpiku kostnego. Przy zwiększonym stężeniu bilirubiny bardzo rzadko raportowano o przypadkach żółtaczki z cholestazą. Zespół zamknięcia żył wątrobowych charakteryzuje się nagłym zwiększeniem masy ciała, powiększeniem wątroby, wodobrzuszem, hiperbilirubinemią i nadciśnieniem wrotnym; czynnikami ryzyka są wcześniej istniejące zaburzenia czynności wątroby, leczenie lekami hepatotoksycznymi w połączeniu z chemioterapią stosowana w dużych dawkach i szczególnie, gdy lek alkilujący, busulfan, jest stosowany w leczeniu kondycjonującym. Bardzo rzadko może rozwinąć się encafalopatia wątrobowa. W bardzo rzadkich przypadkach raportowano o uczynnieniu wcześniej występującego wirusa zapalenia wątroby. Bardzo rzadko raportowano przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza zakończone śmiercią. Bardzo rzadko raportowano przypadki krwawienia z żołądka i jelit i krwotocznego zapalenia okrężnicy. Wymioty i biegunka w rzadkich przypadkach mogą wywołać odwodnienie. Bardzo rzadko raportowano o przypadkach neurotoksycznych działań niepożądanych takich jak parestezja, neuropatia obwodowa, polineuropatia jak również ból neuropatyczny. Objawy kliniczne toksycznego wpływu leku na serce mogą wyrażać się np. bólem w piersiach i atakami dusznicy bolesnej. Reakcjom nadwrażliwości mogą towarzyszyć wysypka, dreszcze, gorączka, tachykardia, skurcz oskrzeli, duszność, obrzęk, uderzenia gorąca i zmniejszenie ciśnienia krwi. W bardzo rzadkich przypadkach reakcje anafilaktyczne mogą rozwinąć się w szok anafilaktyczny. Istnieje bardzo mało doniesień o przypadkach zespołu ostrego wyczerpania oddechowego zakończonego śmiercią w związku z leczeniem preparatem. W rzadkich przypadkach działania niepożądane mogą obejmować więcej niż jeden układ (np. zespół ostrych zaburzeń oddechowych, niewydolność serca i szok septyczny) i w efekcie doprowadzić do niewydolności wielonarządowej i śmierci. W bardzo rzadkich przypadkach śmierć może być spowodowana przez działania niepożądane, jednakże rozwój podstawowej choroby nowotworowej może być przyczyną śmierci bądź się do niej przyczynić.

  • Działanie z innymi lekami

    Cyklofosfamid może nasilać hipoglikemiczne działanie pochodnych sulfonylomocznika. Hamowanie czynności szpiku przez cyklofosfamid może ulec nasileniu w przypadku równoczesnego podania allopurinolu lub hydrochlorotiazydu. Wcześniejsze lub równoczesne podawanie fenobarbitalu, fenytoiny, benzodiazepin lub wodzianu chloralu może spowodować indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby. Antybiotyki fluorochinolowe (np. cyprofloksacyna) zastosowane przed leczeniem preparatem (szczególnie w stanach poprzedzających przeszczepienie szpiku) mogą zmniejszyć skuteczność cyklofosfamidu i tym samym spowodować nawrót choroby zasadniczej. Należy się spodziewać zmniejszonej odpowiedzi na jakiekolwiek szczepionki; wstrzyknięciu szczepionki zawierającej żywe wirusy może towarzyszyć zakażenie indukowane szczepionką. Przy równoczesnym stosowaniu depolaryzujących leków zwiotczających (np. chlorku sukcynylocholiny) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu w wyniku zmniejszonego stężenia pseudocholinoesterazy. Chloramfenikol może wydłużać okres półtrwania cyklofosfamidu i opóźniać jego metabolizm. Antracykliny i pentostatyna lub transtuzumab mogą nasilać potencjalne kardiotoksyczne działanie cyklofosfamidu. Nasilenie działań kardiotoksycznych może również wystąpić po wcześniejszej radioterapii okolicy serca. Jednoczesne leczenie indometacyną należy prowadzić bardzo ostrożnie, ponieważ odnotowano pojedynczy przypadek ostrego zatrucia wodnego. Substancje zawarte w grejpfrutach mogą utrudniać aktywację cyklofosfamidu i co za tym idzie jego skuteczność - nie należy spożywać grejpfrutów ani pić soku grejpfrutowego. Przyjmowanie etanolu może zmniejszać działanie przeciwnowotworowe preparatu. Istnieje zwiększone ryzyko toksycznego działania na płuca (zapalenie płuc, zwłóknienia pęcherzykowe) u pacjentów, u których stosowano chemioterapię cytotoksyczną, w tym cyklofosfamid i G-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów). U 3. pacjentów po podaniu preparatu poprzedzonym podaniem azotiopryny wystąpiła martwica wątroby, świadcząca o możliwości interakcji z azotiopryną. Leki przeciwgrzybicze, pochodne tiazoli (flukonazol, itrakonazol) hamują enzymy cytochromu P-450, odpowiedzialne za metabolizm cyklofosfamidu; notowano przypadki większego narażenia na toksyczne metabolity cyklofosfamidu u osób stosujących itrakonazol. U pacjentów otrzymujących duże dawki cyklofosfamidu w okresie krótszym niż 24 h od chwili przyjęcia dużych dawek busulfanu może być zmniejszony klirens i dłuższy okres półtrwania cyklofosfamidu; może to powodować zwiększenie występowania chorób mogących powodować chorobę żylno-okluzyjną i zapalenie błony śluzowej. Jednoczesne podawanie z cyklosporyną powoduje zmniejszenie jej stężenia we krwi; w wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. Stosowanie dużych dawek cyklofosfamidu i cytarabiny tego samego dnia, w krótkim czasie dzielącym zastosowanie jednego i drugiego leku, nasila działanie kardiotoksyczne. Stosowanie dużych dawek cyklofosfamidu jednocześnie z ondasteronem zmniejsza AUC cyklofosfamidu. Podanie tiotepy godzinę przed zastosowaniem dużych dawek cyklofosfamidu hamuje bioaktywację cyklofosfamidu.

  • Dawkowanie

    Lek powinien być zalecany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu tego preparatu. Podane dawki dotyczą głównie monoterapii cyklofosfamidem. W skojarzeniu z innymi cytostatykami o podobnej toksyczności, konieczne może być zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia; zaleca się stosowanie najmniejszej dawki leku cytostatycznego. Dawka musi być ustalona indywidualnie dla każdego pacjenta. Leczenie chorób nowotworowych u dorosłych i dzieci. Leczenie długotrwałe: 3 do 6 mg/kg mc. (co odpowiada 120 do 240 mg/m2 pc.) na dobę. Leczenie przerywane: 10 do 15 mg/kg mc. (co odpowiada 400 do 600 mg/m2 pc.) w odstępach od 2 do 5 dni. Leczenie przerywane dużymi dawkami, np. 20 do 40 mg/kg mc. (co odpowiada 800 do 1600 mg/m2 pc.) i większymi (np. jako bodziec warunkujący przed przeszczepem szpiku kostnego) w odstępach od 21 do 28 dni. Cykle leczenia przerywanego mogą być powtarzane co 3-4 tyg. Czas trwania leczenia oraz odstępy pomiędzy kolejnymi cyklami ustala się w zależności od wskazań, zastosowanego schematu chemioterapii skojarzonej, stanu ogólnego pacjenta, wyników badań laboratoryjnych oraz poprawy parametrów morfologii krwi. W przypadku zahamowania czynności szpiku kostnego dawkę należy zmniejszyć w sposób następujący: liczba leukocytów > 4000/µl, liczba płytek krwi > 100 000/µl - 100% wyliczonej dawki; liczba leukocytów 4000-2500/µl, liczba płytek krwi 100 000-50 000/µl - 50% wyliczonej dawki; liczba leukocytów < 2500/µl, liczba płytek krwi < 50 000/µl - wstrzymanie leczenia do czasu normalizacji lub indywidualna decyzja. Ciężka niewydolność wątroby wymaga zmniejszenia dawki; w przypadku stężenia bilirubiny wynoszącego 3,1 do 5 mg/100 ml dawka powinna być zmniejszona o 25%. U pacjentów z niewydolnością nerek, w przypadku wskaźnika przesączania kłębuszkowego < 10 ml/min. dawkę należy zmniejszyć o 50%. Cyklofosfamid jest usuwany z dializą.W celu przygotowania roztworu do suchej substancji w ampułce należy dodać 50 ml roztworu fizjologicznego chlorku sodu. Proszek do sporządzania roztworu do wlewu kroplowego 1 g należy podawac we wlewach dozylnych, przygotowany roztwór dopełnic do 500 ml roztworem Ringera, roztworem fizjologicznego chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Czas trwania wlewu, w zależności od objętości, wynosi od 30 min do 2 h.

  • Uwagi

    Należy wykonywać regularne badania osadu moczu na obecność erytrocytów. W celu zmniejszenia stanów zapalnych jamy ustenj pacjenci powinni dbać o higienę jamy ustnej. Ze względu na działania niepożądane preparatu, np. mdłości, wymioty mogące wywołać niewydolności krążeniowe, lekarz powinien zdecydować w zależności od pacjenta o jego zdolności do uczestnictwa w ruchu drogowym lub do obsługi maszyn. W czasie leczenia należy unikać spożywania alkoholu.

  • Danych o lekach dostarcza: