Doxorubicin-Ebewe

  • Skład

    1 ml koncentratu zawiera 2 mg chlorowodorku doksorubicyny.

  • Działanie

    Antybiotyk cytotoksyczny z grupy antracyklin o działaniu przeciwnowotworowym. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie przeciwnowotworowego sposobu działania leku; proponowano 3 podstawowe mechanizmy: wstawki DNA, wiązanie z błonami i aktywacja metaboliczna poprzez redukcję. Po podaniu dożylnym stwierdza się szybki klirens osoczowy oraz znaczne wiązanie z tkankami. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 50-85%. Lek nie przenika bariery krew-mózg. Jest częściowo metabolizowany, głównie do doksorubicynolu oraz w mniejszym stopniu do aglikonu i sprzęgany z glukuronianem lub siarczanem. Główną drogą wydalania jest wydalanie z żółcią i kałem, ok. 10% wydalane jest przez nerki. T0,5 fazy eliminacji wynosi ok. 30 h.

  • Wskazania

    Mięsaki tkanek miękkich i pochodzące z tkanki kostnej, ziarnica złośliwa, chłoniaki nieziarnicze, ostra białaczka limfoblastyczna, ostra białaczka szpikowa, rak tarczycy, rak piersi, rak jajnika, rak pęcherza moczowego, rak drobnokomórkowy płuc, neuroblastoma. Stosowanie leku daje wyraźne korzyści w leczeniu: szpiczaka mnogiego, raka endometrium, raka szyjki macicy, guza Wilmsa, guzów głowy i szyi, raka żołądka, raka trzustki, raka gruczołu krokowego, raka jądra i raka wątroby.

  • Przeciwwskazania

    Nadwrażliwość na doksorubicynę, leki o podobnej budowie chemicznej lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Doksorubicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z wyraźnym zahamowaniem czynności szpiku kostnego (np. w następstwie stosowanego wcześniej leczenia przeciwnowotworowego), u pacjentów z istniejącą wcześniej lub obecną ciężką niewydolnością serca oraz u pacjentów, którzy otrzymali uprzednio maksymalną dawkę skumulowaną doksorubicyny lub daunorubicyny. Obecność owrzodzenia błony śluzowej policzków. Objaw ten może być poprzedzony uczuciem palenia błony śluzowej policzków. W razie jego wystąpienia nie zaleca się podawania leku. Ciąża i karmienie piersią. Doksorubicyny nie należy stosować dopęcherzowo w leczeniu raka pęcherza moczowego u pacjentów ze zwężeniem cewki moczowej, u których nie można wprowadzić cewnika. Nie należy podejmować prób stosowania leku dopęcherzowo u pacjentów z inwazyjnymi guzami, które naciekają ścianę pęcherza moczowego, z zakażeniem dróg moczowych albo stanami zapalnymi pęcherza moczowego.

  • Środki ostrożności

    W przypadku wystąpienia wynaczynienia należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie i podać lek do innej żyły. W miejscu wynaczynienia należy zastosować okłady z lodu i odpowiednie leczenie. Stosowanie antracyklin powoduje zwiększenie ryzyka wystąpienia kardiomiopatii zależnej od dawki skumulowanej leku (nie należy przekraczać dawki skumulowanej 450-550 mg/m2). Objawy mogą pojawić się nagle po wielu miesiącach lub latach od zakończenia leczenia, bez wcześniejszych zmian w EKG. Ryzyko wystąpienia niewydolności serca u pacjentów z nowotworami złośliwymi, którzy byli leczeni doksorubicyną, utrzymuje się przez całe życie. Niewydolność serca spowodowana lekiem może być oporna na tradycyjne metody leczenia. Ryzyko działania kardiotoksycznego jest większe u pacjentów, którzy byli poddani napromienianiu śródpiersia lub osierdzia, otrzymywali inne antracylkiny i (lub) antracenodiony, u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie, w podeszłym wieku (≥70 lat) oraz u dzieci poniżej 15 lat. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami serca, takimi jak: niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, kardiomiopatia, zapalenie osierdzia, zaburzenia rytmu oraz u pacjentów, którzy otrzymali inne środki o działaniu kardiotoksycznym (np. cyklofosfamid). Zmiany w EKG takie jak obniżenie lub ujemny załamek T, obniżenie odcinka ST lub zaburzenia rytmu nie są wskazaniem do przerwania terapii; utrzymujące się zmniejszenie amplitudy QRS oraz wydłużenie okresu skurczowego uznaje się za cechy silniej wskazujące na działanie kardiotoksyczne; w przypadku zmniejszenia woltażu zespołu QRS o 30% lub frakcji skracania o 5% należy przerwać podawanie doksorubicyny. Bezwzględne zmniejszenie wartości LVEF o >10% albo obniżenie poniżej 50% u pacjentów z prawidłowymi wartościami wyjściowymi LVEF jest objawem zaburzenia czynności serca - należy rozważyć dalsze stosowanie leku. Nie należy rozpoczynać lub kontynuować leczenia doksorubicyną w przypadkach, gdy liczba granulocytów wielojądrzastych jest mniejsza niż 2000/mm3. W leczeniu ostrych białaczek granicę tę można ustalić na niższym poziomie. Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego może prowadzić do krwotoku lub nadkażenia i jest wskazaniem do zmniejszenia dawki lub przerwania stosowania doksorubicyny. Ze względu na ryzyko wystąpienia immunosupresji należy stosować środki zapobiegające wtórnym zakażeniom. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U dzieci istnieje zwiększone ryzyko działania kardiotoksycznego, a szczególnie opóźnionego działania kardiotoksycznego; należy spodziewać się działania toksycznego na szpik (nadir po 10-14 dniach); u dzieci szybko następuje poprawa, ze względu na dużą rezerwę szpiku kostnego.

  • Ciąża i laktacja

    Leku nie należy stosować w ciąży i okresie karmienia piersią. Mężczyźni i kobiety powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia doksorubicyną oraz w okresie co najmniej 3 mies. po zakończeniu terapii.

  • Efekty uboczne

    Zaburzenia krwi i układu chłonnego - bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego (przemijająca leukopenia, niedokrwistość i małopłytkowość), nadir występuje po 10-14 dniach od podania leku. Zaburzenia żołądka i jelit - bardzo często: nudności, wymioty, zapalenie błon śluzowych (zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie odbytnicy) oraz biegunka mogą wystąpić po 5-10 dniach od podania leku; uszkodzenie przewodu pokarmowego może prowadzić do owrzodzenia, krwotoku lub perforacji, istnieje ryzyko zakażenia wtórnego, zapalenie błony śluzowej pochwy, odbytnicy i przełyku. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej - bardzo często: odwracalne wyłysienie (u większości pacjentów), hiperpigmentacja łożysk paznokci, tworzenie się bruzd na skórze, oddzielanie paznokci od łożyska. Wynaczynienie leku w miejscu wlewu może spowodować miejscowy ból, podrażnienie, zapalenie, zakrzepowe zapalenie żył, ciężkie owrzodzenie skóry, martwicę skóry. Sporadycznie opisywano reakcje nadwrażliwości: wysypka, świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, gorączka, reakcja anafilaktyczna. Doksorubicyna ma wpływ i nasila zwykłą reakcję tkanek na napromienianie. Po pewnym czasie po zakończeniu napromieniania mogą wystąpić reakcje wtórne ("reakcje przypomnienia"). Zaburzenia serca - często i bardzo często: działanie kardiotoksyczne może wystąpić jako zaburzenia rytmu serca bezpośrednio po podaniu leku. Zmiany w EKG (spłaszczenie załamka T i obniżenie odcinka ST) mogą trwać do 2 tyg. po podaniu. Ryzyko kardiomiopatii zwiększa się podczas zwiększania dawki. Działanie kardiotoksyczne może być opóźnione o kilka tygodni, miesięcy lub lat po zakończeniu terapii. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych - często: niewielkie, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Jednoczesne napromienianie wątroby może spowodować ciężkie działanie hepatotoksyczne, niekiedy prowadzące do marskości wątroby. Zaburzenia nerek i dróg moczowych - często: po podaniu dopęcherzowym mogą wystąpić: krwiomocz, podrażnienie pęcherza moczowego i cewki moczowej, bolesne oddawanie moczu kroplami, częstomocz (reakcje te zwykle mają umiarkowane nasilenie i trwają krótko). Podanie dopęcherzowe może powodować krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, co może prowadzić do zmniejszenia pojemności pęcherza. Doksorubicyna powoduje czerwone zabarwienie moczu. Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy) - rzadko: u pacjentów leczonych doksorubicyną w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi, które uszkadzają DNA opisywano wystąpienie wtórnej ostrej białaczki szpikowej, z lub bez fazy przedbiałaczkowej. Występują także przypadki z krótkim okresem karencji (1-3 lat). Ponadto rzadko mogą wystąpić: zapalenie spojówek, łzawienie, zakrzepowe zapalenie żył; w przypadku zbyt szybkiego podawania leku może wystąpić zaczerwienienie twarzy.

  • Działanie z innymi lekami

    Zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu preparatu z innymi lekami o działaniu cytotoksycznym albo przeciwnowotworowym, zwłaszcza o działaniu toksycznym na szpik. Przy jednoczesnym podawaniu werapamilu stężenia szczytowe doksorubicyny, ostateczny T0,5, oraz objętość dystrybucji mogą być zwiększone. Doksorubicyna może spowodować zaostrzenie krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego, spowodowanego przez wcześniejsze podawanie cyklofosfamidu. Jednoczesne stosowanie chemioterapeutyków o działaniu hepatotoksycznym (np. metotreksatu) może potencjalnie nasilać działanie toksyczne leku w następstwie zmniejszenia klirensu wątrobowego. Podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny w dużych dawkach oraz doksorubicyny następuje zwiększenie stężeń obu leków w surowicy krwi (zwiększenie działania toksycznego na szpik oraz działania immunosupresyjnego). Inhibitory cytochromu P-450 (np. cymetydyna, ranitydyna) mogą zmniejszać metabolizm doksorubicyny (nasilenie działania toksycznego). Induktory cytochromu P-450 (np. ryfampicyna, barbiturany) mogą pobudzać metabolizm doksorubicyny (zmniejszenie skuteczności). Doksorubicyna nasila działanie radioterapii i może spowodować ciężkie objawy dotyczące napromienianego obszaru, nawet gdy jest stosowana po dłuższym okresie od zakończenia radioterapii.

  • Dawkowanie

    Leczenie doksorubicyną powinno być stosowane tylko przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. Zaleca się hospitalizację pacjenta przynajmniej we wczesnej fazie leczenia. Podanie dożylne. Lek może być podawany we wstrzyknięciu dożylnym, trwającym 2-5 min lub we wlewie dożylnym z 0,9% roztworem NaCl, 5% glukozą lub roztworem do wlewu dożylnego zawierającym NaCl i glukozę. Dorośli. Monoterapia. Dawkowanie zależy od rodzaju guza, czynności serca i wątroby oraz jednoczesnego stosowania chemioterapii. Zalecana dawka: 60-75 mg/m2 we wlewie dożylnym co 3 tyg. Alternatywnie: 20 mg/m2 przez 3 kolejne dni raz na 3 tyg. Maksymalna dawka skumulowana wynosi 550 mg/m2. Stwierdzono, że podawanie doksorubicyny co tydzień jest równie skuteczne, jak co 3 tyg., przy mniejszym działaniu toksycznym na serce. Zaleca się stosowanie w dawce 20 mg/m2 co tydzień, jednak obiektywną odpowiedź na leczenie uzyskiwano przy dawkach 6-12 mg/m2. Leczenie skojarzone. Przy równoczesnym stosowaniu z lekami cytotoksycznymi o podobnym działaniu toksycznym dawkę należy zmniejszyć. Jeżeli pacjent jest leczony metodą napromieniowania śródpiersia lub występuje u niego choroba serca lub przyjmuje leki onkologiczne o działaniu kardiotoksycznym, nienależące do antracyklin, zaleca się maksymalną dawkę skumulowaną 450 mg/m2. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dawki należy zmniejszyć: gdy stężenie bilirubiny we krwi wynosi 12-30 mg należy stosować 1/2 dawki; gdy stężenie bilirubiny w surowicy wynosi powyżej 30 mg, należy stosować 1/4 dawki. Na ogół zaburzenie czynności nerek nie wymaga zmniejszenia dawki. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem działania kardiotoksycznego zamiast wstrzyknięcia należy rozważyć stosowanie 24 h wlewu dożylnego. Przed każdym cyklem leczenia należy dokonać pomiaru frakcji wyrzutowej. Nie należy przekraczać dawki skumulowanej 450-550 mg/m2 w ciągu życia pacjenta. U pacjentów z chorobami serca w wywiadzie lub po przebytej radioterapii serca lub śródpiersia nie przekraczać dawki skumulowanej 400 mg. W skojarzeniu z innymi preparatami onkologicznymi doksorubicynę stosuje się w dawkach 50-75 mg/m2. U dzieci należy stosować mniejsze dawki ze względu na większe ryzyko działania kardiotoksycznego, a szczególnie opóźnionego działania kardiotoksycznego. Zaleca się przeprowadzanie badań kontrolnych czynności serca. Należy się spodziewać działania toksycznego na szpik kostny z minimalnymi parametrami hematologicznymi (nadir) po 10-14 dniach od rozpoczęcia terapii. U dzieci zwykle szybko następuje poprawa ze względu na dużą rezerwę szpiku kostnego w porównaniu z osobami dorosłymi. Podanie dopęcherzowe. Powierzchowny rak pęcherza moczowego i rak pęcherza in situ: 50 mg w 50 ml roztworu fizjologicznego, do wnętrza pęcherza moczowego z użyciem jałowego cewnika. Początkowo raz na tydzień, później raz na miesiąc. Leczenie trwa 6-12 mies. Po podaniu dopęcherzowym nie obowiązują ograniczenia odnośnie maksymalnej dawki skumulowanej. Leku nie podawać w długotrwałym wlewie. Opisywano wytrącanie się doksorubicyny podczas jednoczesnego stosowania z heparyną i 5-fluorouracylem - nie mieszać z innymi lekami.

  • Uwagi

    Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia należy obserwować parametry hematologiczne. Czynność serca należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia oraz starannie monitorować przez cały okres leczenia i po jego zakończeniu. Zaleca się wykonanie EKG przed i po każdym podaniu leku. Przed zastosowaniem leku oraz każdorazowo po uzyskaniu następnej dawki skumulowanej 100 mg/m2, a także w razie wystpąpienia jakichkolwiek objawów niewydolności serca należy wykonać badanie LVEF. Zaleca się przeprowadzanie testów czynnościowych wątroby przed oraz podczas leczenia. W trakcie terapii należy monitorować stężenie kwasu moczowego we krwi. Należy zapewnić wystarczające spożycie płynów (min. 3l/m2/dobę). W razie potrzeby można podać inhibitor oksydazy ksantynowej (allopurynol). Pacjenci, u których wystąpią objawy mogące wpływać na sprawność psychomotoryczną (np.: senność, nudności, wymioty) powinni unikać prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

  • Danych o lekach dostarcza: