Combivir

  • Skład

    1 tabl. powl. zawiera 150 mg lamiwudyny i 300 mg zydowudyny.

  • Działanie

    Lamiwudyna i zydowudyna są lekami przeciwwirusowymi z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI). Wykazują aktywność przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) a lamiwudyna wykazuje ponadto aktywność wobec wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Obydwa leki są przekształcane wewnątrzkomórkowo do ich aktywnych pochodnych, odpowiednio 5'-trójfosforanu (TP) lamiwudyny i 5'-trójfosforanu (TP) zydowudyny, które hamują selektywnie replikację wirusa HIV-1 i HIV-2. Lamiwudyna i zydowudyna dobrze się wchłaniają z przewodu pokarmowego. Biodostępność lamiwudyny wynosi 80-85%, a zydowudyny - 60-70%. Preparat złożony lamiwudyny i zydowudyny podany na czczo wykazuje biorównoważność w stosunku do lamiwudyny 150 mg i zydowudyny 300 mg podawanych w oddzielnych tabletkach. Średnia wartość Tmax lamiwudyny i zydowudyny wynosiła odpowiednio 0,75 h (0,5-2 h) i 0,5 h (0,25-2 h). Lamiwudyna w wiąże się z białkami osocza w

  • Wskazania

    Skojarzona terapia przeciwretrowirusowa w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

  • Przeciwwskazania

    Nadwrażliwość na lamiwudynę, zydowudynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zydowudyna jest przeciwwskazana u pacjentów z małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (

  • Środki ostrożności

    W trakcie stosowania preparatu należy starannie monitorować parametry hematologiczne. U pacjentów z zaawansowanym objawowym zakażeniem HIV zaleca się zwykle wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tyg. podczas pierwszych 3 mies. leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu. U pacjentów we wczesnym stadium zakażenia HIV badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 mies., w zależności od ogólnego stanu pacjenta. Może być konieczna zmiana dawkowania zydowudyny, jeżeli podczas leczenia preparatem złożonym u pacjentów wystąpi ciężka niedokrwistość lub zahamowanie szpiku lub u pacjentów, u których przed leczeniem stwierdzono zahamowanie czynności szpiku, np. stężenie hemoglobiny

  • Ciąża i laktacja

    Wykazano zmniejszenie częstości przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód po zastosowaniu zydowudyny u kobiet ciężarnych oraz później u noworodka. Duża ilość danych dotyczących stosowania lamiwudyny, lub zydowudyny u kobiet w ciąży wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe; ryzyko wystąpienia wad rozwojowych jest mało prawdopodobne. U pacjentek jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby, leczonych preparatami zawierającymi lamiwudynę, które następnie zaszły w ciążę, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia nawrotu zapalenia wątroby po zaprzestaniu stosowania lamiwudyny. Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę). Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy), rzadziej zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie preparatu, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna są wydzielane do mleka kobiecego w stężeniach podobnych do występujących we krwi. Aby uniknąć przeniesienia zakażenia wirusem HIV, zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie karmiły piersią niemowląt. Zydowudyna ani lamiwudyna nie wpływają na płodność (badania na zwierzętach).

  • Efekty uboczne

    Leczenie zydowudyną może powodować kwasicę mleczanową (czasami zakończoną zgonem, zazwyczaj w połączeniu z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby) oraz zmianę rozmieszczenia tkanki tłuszczowej - lipodystrofia (szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków). Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zaburzenia parametrów metabolicznych, tj. zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne (zespół reaktywacji immunologicznej); zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta, jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Obserwowano przypadki martwicy kości, głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez wirus HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu. Lamiwudyna. Często: ból głowy, bezsenność, kaszel, objawy ze strony nosa, nudności, wymioty, ból brzucha lub skurcze brzucha, biegunka, wysypka, łysienie, ból stawów, choroby mięśni, zmęczenie, osłabienie, gorączka. Niezbyt często: neutropenia i niedokrwistość (czasami ciężkie), trombocytopenia, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT). Rzadko: zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zapalenie wątroby, obrzęk naczynioruchowy, rabdomioliza. Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa, czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego, obwodowa neuropatia (lub parestezje). Zydowudyna. Do najcięższych działań niepożądanych należą: niedokrwistość (której leczenie może wymagać przetoczeń krwi), neutropenia i leukopenia; częściej notuje się je u chorych leczonych większymi dawkami (1200-1500 mg/dobę) oraz u chorych w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (szczególnie wtedy, gdy przed rozpoczęciem leczenia notowano zmniejszoną rezerwę szpikową) oraz szczególnie u chorych, u których liczba komórek CD4 jest mniejsza niż 100/mm3. Częstość występowania neutropenii jest także większa u chorych, u których na początku leczenia zydowudyną notowano zmniejszoną liczbę granulocytów obojętnochłonnych, małe stężenia hemoglobiny i witaminy B12 we krwi. Bardzo często: ból głowy, nudności. Często: niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, zawroty głowy, wymioty, ból brzucha, biegunka, zwiększenie we krwi aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny, ból mięśni, złe samopoczucie. Niezbyt często: trombocytopenia i pancytopenia (z hipoplazją szpiku kostnego), duszność, wzdęcia, wysypka, świąd, miopatia, gorączka, uogólniony ból, astenia. Rzadko: czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego, kwasica mleczanowa bez hipoksemii, brak łaknienia, niepokój, depresja, bezsenność, parestezje, senność, otępienie, drgawki, kardiomiopatia, kaszel, przebarwienia błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenie smaku, dyspepsja, zapalenie trzustki, choroby wątroby (w tym ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem), przebarwienia skóry i paznokci, pokrzywka, potliwość, częste oddawanie moczu, ginekomastia, dreszcze, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne. Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna.

  • Działanie z innymi lekami

    Nie stosować z innymi preparatami zawierającymi lamiwudynę lub emtrycytabinę. Nie zaleca się stosowania preparatu ze stawudyną, ze względu na antagonizm działania pomiędzy stawudyną i zydowudyną, który może powodować zmniejszenie skuteczności obu leków. Nie zaleca się stosowania z rybawiryną, ze względu na zaostrzenie niedokrwistości spowodowanej rybawiryną podczas leczenia skojarzonego z zydowudyną; należy rozważyć zastąpienie zydowudyny w złożonych schematach ART, jeżeli takie już zostały rozpoczęte (jest to szczególnie ważne u pacjentów, u których wcześniej stosowana zydowudyna wywoływała niedokrwistość). Równoczesne stosowanie z lekami o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym lub mielosupresyjnym (np. pentamidyna podawana ogólnoustrojowo, dapson, pirymetamina, ko-trimoksazol, amfoterycyna, flucytozyna, gancyklowir, interferon, winkrystyna, winblastyna i doksorubicyna), szczególnie w leczeniu ostrych stanów chorobowych, może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny - w przypadku konieczności jednoczesnego podawania z tymi lekami, należy szczególnie uważnie monitorować czynność nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawki jednego lub kilku leków. Ograniczone dane z badań klinicznych nie wykazują istotnego zwiększenia ryzyka działań niepożądanych zydowudyny w przypadku jej jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem (możliwa interakcja z lamiwudyną), pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w profilaktyce zakażeń oportunistycznych. Nie zaleca się stosowania z kladrybiną, ponieważ lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny. Zydowudyna jest metabolizowana głównie przez enzymy UGT; jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT może zmieniać narażenie na zydowudynę. Flukonazol, kwas walproinowy, probenecyd zwiększają AUC zydowudyny (inhibicja UGT) - pacjentów stosujących te leki z preparatem należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny. Metadon zwiększa AUC zydowudyny - pacjentów stosujących metadon z preparatem należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny; u większości pacjentów konieczność dostosowania dawki metadonu jest mało prawdopodobna; niekiedy może być konieczne ponowne dostosowanie dawki metadonu. Atowakon może zwiększać AUC zydowudyny - dostępne są jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Ryfampicyna, fenobarbital zmniejszają AUC zydowudyny (indukcja UGT), jednak dane są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania. Klarytromycyna zmniejsza AUC zydowudyny o około 12% - klarytromycynę i preparat należy podawać w odstępie przynajmniej 2 h. Lamiwudyna jest wydalana przez nerki; aktywne wydzielanie nerkowe lamiwudyny do moczu dobywa się przy udziale nośników kationów organicznych (OCT); jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT lub z lekami nefrotoksycznymi może zwiększać narażenie na lamiwudynę. Ko-trimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem) zwiększa AUC lamiwudyny (zahamowanie aktywności OCT); lamiwudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę ko-trimoksazolu - dopóki u pacjenta nie wystąpią objawy zaburzenia czynności nerek, nie jest konieczne dostosowanie dawkowania preparatu, jednak pacjenta należy obserwować; należy unikać podawania preparatu z dużymi dawkami ko-trimoksazolu stosowanymi w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii (PCP) i toksoplazmozy. Cymetydyna, ranitydyna są wydalane tylko częściowo w tym mechanizmie i klinicznie znaczące interakcje z lamiwudyną są mało prawdopodobne - nie ma konieczności dostosowania dawki preparatu. Zydowudyna może zmniejszać lub zwiększać stężenie fenytoiny we krwi - należy monitorować stężenie fenytoiny. Lamiwudyna i zydowudyna nie są w istotnym stopniu metabolizowane z udziałem enzymów cytochromu P450, nie hamują i nie indukują tych układów enzymatycznych - mało prawdopodobne są interakcje z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydowymi i innymi lekami metabolizowanymi przez główne enzymy P450. Stosowanie z dydanozyną nie wymaga dostosowania dawki.

  • Dawkowanie

    Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu zakażenia HIV. Nie zaleca się stosowania preparatu złożonego, jeśli zachodzi konieczność dostosowywania dawek; należy wówczas podawać lamiwudynę i zydowudynę w postaci oddzielnych preparatów. Dorośli i młodzież o mc. ≥30 kg: 1 tabl. 2 razy na dobę. Dzieci: mc. 21 do 30 kg: 1/2 tabl. rano i 1 tabl. wieczorem; mc. 14 do 21 kg: 1/2 tabl. 2 razy na dobę. Sposób dawkowania u dzieci o masie ciała 14-30 kg oparty jest głównie na modelowaniu farmakokinetycznym, ustalonym na podstawie danych z badań klinicznych z użyciem pojedynczych składników lamiwudyny i zydowudyny. Ze względu na możliwość wystąpienia nadmiernej ekspozycji farmakokinetycznej na zydowudynę należy zapewnić ścisłe kontrolowanie tych pacjentów. Jeśli u pacjentów o masie ciała 21-30 kg wystąpi brak tolerancji żołądkowo-jelitowej, można zastosować alternatywny schemat dawkowania 1/2 tabl. 3 razy na dobę w celu poprawy tolerancji. Nie należy stosować preparatu w tabletkach u dzieci o mc.

  • Danych o lekach dostarcza: