Trimesolphar

  • Skład

    1 ampułka - 5 ml koncentratu zawiera 400 mg sulfametoksazolu i 80 mg trimetoprimu, czyli 480 mg ko-trimoksazolu. Preparat zawiera sód, etanol i glikol propylenowy.

  • Działanie

    Lek przeciwbakteryjny - połączenie sulfonamidu (sulfametoksazolu) z pochodną diaminopirymidyny (trimetoprimem) w stosunku 5:1 (ko-trimoksazol). Sulfametoksazol hamuje syntezę kwasu foliowego poprzez konkurencyjny antagonizm z kwasem p-aminobenzoesowym (PABA); jest to działanie bakteriostatyczne. Trimetoprim wiąże się i odwracalnie hamuje bakteryjną reduktazę kwasu dihydrofoliowego (DHFR) i blokuje wytwarzanie tetrahydrofolianu; w zależności od warunków, może działać bakteriobójczo. W ten sposób trimetoprim i sulfametoksazol hamują dwa kolejne etapy w biosyntezie puryn, a zatem kwasów nukleinowych, niezbędnych dla wielu bakterii. Działanie to prowadzi do znaczącego wzajemnego nasilenia aktywności in vitro tych dwóch składników. Gatunki zwykle wrażliwe na ko-trimoksazol - tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pyogenes; tlenowe bakterie Gram-ujemne: Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Salmonella spp., Stenotrophomonas maltophilia, Yersinia spp. Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Nocardia spp., Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Citrobacter spp., Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Serratia marcescens. Gatunki naturalnie oporne: Pseudomonas aeruginosa, Shigella spp., Vibrio cholera. Z białkami osocza sulfametoksazol wiąże się w ok. 66%, trimetoprim w ok. 50%. Oba składniki przenikają do tkanek i płynów ustrojowych, m.in. do płuc, płynu ucha środkowego, plwociny, płynu maziowego, gruczołu krokowego i nerek, wydzieliny oskrzeli i pochwy, płynu mózgowo-rdzeniowego, a także do mleka kobiecego i przez barierę łożyska. Wydalane są głównie z moczem: 15-30% sulfametoksazolu i ok. 50% trimetoprimu w postaci niezmienionej, pozostała część w postaci metabolitów. T0,5 wynosi 9-11 h (sulfametoksazo), 8,6-17 h (trimetoprim).

  • Wskazania

    Leczenie poniżej wymienionych zakażeń, wywołanych przez wrażliwe na ko-trimoksazol drobnoustroje: ciężkie niepowikłane zakażenia dróg moczowych (zaleca się, aby pierwsze incydenty niepowikłanych zakażeń dróg moczowych leczyć raczej pojedynczym skutecznym lekiem przeciwbakteryjnym, a nie lekiem złożonym, jak ko-trimoksazol w postaci do infuzji); leczenie i zapobieganie zapaleniu płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci (dawniej P. carinii; ang. Pneumocystis carinii pneumonitis - PCP); leczenie i zapobieganie wystąpieniu toksoplazmozy; leczenie nokardiozy. Wskazania do stosowania ko-trimoksazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji są zasadniczo takie same jak dla postaci doustnych. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

  • Przeciwwskazania

    Nadwrażliwość na sulfonamidy, trimetoprim, ko-trimoksazol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną. Znaczne uszkodzenie miąższu wątroby. Ciężka niewydolność nerek, gdy nie ma możliwości oznaczania stężenia leku we krwi. Leku nie należy podawać w pierwszych 6 tyg. życia wcześniakom ani noworodkom urodzonym o czasie, z wyjątkiem leczenia lub zapobiegania wystąpieniu PCP u niemowląt w wieku > 4 tyg.

  • Środki ostrożności

    Połączenie sulfametoksazolu z trimetoprimem należy stosować tylko wtedy, gdy korzyść z leczenia przeważa nad ryzykiem; należy wziąć pod uwagę możliwość zastosowania pojedynczego leku przeciwbakteryjnego. Nie należy stosować ko-trimoksazolu w leczeniu w zapaleniu gardła wywołanego przez paciorkowce β-hemolizujące z grupy A (eradykacja bakterii z nosogardzieli jest mniej skuteczna niż po zastosowaniu penicyliny). Nie stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami hematologicznymi, chyba że pacjent pozostaje pod szczególnym nadzorem. Unikać stosowania u pacjentów ze stwierdzoną porfirią lub ryzykiem wystąpienia ciężkiej porfirii (ryzyko zaostrzenia objawów klinicznych). Stosować strożnie u pacjentów: z zaburzeniami czynności nerek; z ryzykiem hiperkaliemii i (lub) hiponatremii (ściśle kontrolowaać stężenia potasu i sodu we krwi); z niedoborem folianów lub w podeszłym wieku (comiesięcznie wykonywać badania morfologiczne krwi; niedobór folianów można odwrócić podając kwas foliowy w dawce 5-10 mg na dobę, nie wpływa to na działanie przeciwbakteryjne leku); w podeszłym wieku, zwłaszcza w przypadku współistnienia innych chorób, np. zaburzeń czynności nerek i (lub) wątroby i (lub) jednoczesnego przyjmowania innych leków (zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych); z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (ryzyko hemolizy); z ciężką alergią lub astmą oskrzelową. U pacjentów z chorobami układu krążenia i układu oddechowego, zwłaszcza po podaniu dużych dawek ko-trimoksazolu istnieje ryzyko nadmiernego nawodnienia organizmu. Należy zwrócić uwagę, by pacjent otrzymywał i wydalał odpowiednią ilość płynów, w celu zapobiegania powstawaniu kryształów w moczu (u pacjentów niedożywionych ryzyko krystalurii jest większe). Należy przerwać stosowanie leku w przypadku wystąpienia objawów zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka (TEN) i nie należy ponownie stosować sulfametoksazolu u tych pacjentów. Trimetoprim zaburza metabolizm fenylolaniny, jednak nie ma to znaczenia dla pacjentów z fenyloketonurią przestrzegających zaleceń dotyczących właściwej diety. Ze względu na zawartość glikolu propylenowego preparat może powodować objawy jak po spożyciu alkoholu. Preparat zawiera 12,4% v/v etanolu, tzn. do 500 mg/dawkę; taka ilość jest szkodliwa dla osób z chorobą alkoholową; zawartość alkoholu należy wziąć pod uwagę podczas stosowania u kobiet ciężarnych lub karmiących piersią, dzieci i u osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub z padaczką. Lek zawiera 1,45 mmol/5 ml (32,8 mg/5 ml) sodu, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. 

  • Ciąża i laktacja

    Trimetoprim i sulfametoksazol przenikają przez łożysko i mogą powodować zaburzenia rozwojowe u płodu (wykazano związek między narażeniem na działanie antagonistów kwasu foliowego i występowaniem wad rozwojowych) - nie należy stosować ko-trimoksazolu w ciąży, szczególnie w I trymestrze, chyba że oczekiwane korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Jeśli lek stosuje się w ciąży, należy rozważyć podawanie kwasu foliowego. Unikać stosowania w zaawansowanej ciąży. Jeżeli lek podaje się matce krótko przed porodem, znaczące stężenie ko-trimoksazolu utrzymuje się przez kilka dni u noworodka. Ponieważ sulfametoksazol konkuruje z bilirubiną o miejsce wiązania z albuminami osocza, u noworodka istnieje ryzyko wytrącania się bilirubiny lub nasilenia hiperbilirubinemii, z czym wiąże się teoretyczne ryzyko żółtaczki jąder podkorowych mózgu (ryzyko dotyczy szczególnie niemowląt ze zwiększonym ryzykiem hiperbilirubinemii, zwłaszcza wcześniaków oraz noworodków z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej). Trimetoprim i sulfametoksazol przenikają do mleka kobiecego - unikać stosowania u kobiet karmiących piersią, zwłaszcza u matek niemowląt, u których występuje hiperbilirubinemia lub ryzyko jej rozwoju. Ponadto należy unikać stosowania ko-trimoksazolu u niemowląt w wieku

  • Efekty uboczne

    Bardzo często: hiperkaliemia. Często: kandydoza, ból głowy, nudności, biegunka, wysypka skórna. Niezbyt często: wymioty. Bardzo rzadko: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość megaloblastyczna, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, methemoglobinemia, eozynofilia, plamica, hemoliza u pacjentów nadwrażliwych z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, zespół choroby posurowiczej, anafilaksja, alergiczne zapalenie mięśnia sercowego, obrzęk naczynioruchowy, gorączka polekowa, alergiczne zapalenie naczyń przypominające chorobę Schonleina-Henocha, guzkowate zapalenie okołotętnicze, ogólnoustrojowy toczeń rumieniowaty, hipoglikemia, hiponatremia, jadłowstręt, depresja, omamy, aseptyczne zapalenie opon mózgowych (szybko przemijające po odstawieniu leku, lecz w wielu przypadkach nawracające po ponownym narażeniu na ko-trimoksazol lub sam trimetoprim), drgawki, zapalenie nerwów obwodowych, ataksja, szumy uszne, zawroty głowy (w tym pochodzenia błędnikowego), kaszel, spłycenie oddechu, nacieki w płucach (objawy we strony układu oddechowego mogą być wczesnymi objawami nadwrażliwości, która bardzo rzadko może spowodować zgon), zapalenie języka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, rzekomobłoniaste zapalenie jelit, zapalenie trzustki, zapalenie błony naczyniowej oka, zwiększenie stężenia aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny, żółtaczka cholestatyczna, martwica wątroby (mogące powodować zgon), nadwrażliwość na światło, złuszczające się zapalenie skóry, utrzymująca się wysypka polekowa, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN), bóle stawów, bóle mięśni, zaburzenia czynności nerek (czasami odnotowywane jako niewydolność nerek), śródmiąższowe zapalenie nerek. Działania niepożądane związane z leczeniem zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci. Bardzo rzadko: ciężkie reakcje nadwrażliwości, pokrzywka, wysypka, gorączka, neutropenia, trombocytopenia, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych, hiperkaliemia, hiponatremia, rabdomioliza. Po zastosowaniu dużych dawek w leczeniu PCP odnotowywano reakcje nadwrażliwości o ciężkim przebiegu, powodujące konieczność zaprzestania leczenia ko-trimoksazolem. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy zahamowania czynności szpiku kostnego, należy mu podać sól wapniową kwasu foliowego w dawce 5 do 10 mg na dobę. Ciężkie reakcje nadwrażliwości stwierdzano u pacjentów z PCP po ponownym zastosowaniu ko-trimoksazolu, czasami po przerwie w podawaniu trwającej kilka dni. Rabdomiolizę notowano u pacjentów ze stwierdzonym dodatnim mianem HIV, otrzymujących kotrimoksazol zapobiegawczo, lub w leczeniu PCP.

  • Działanie z innymi lekami

    Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ko-trimoksazolu i pirymetaminy w zapobieganiu malarii w dawkach > 25 mg/tydzień - ryzyko wystąpienia niedokrwistości megaloblastycznej. Ko-trimoksazol stosowany z zydowudyną może zwiększać ryzyko zaburzeń hematologicznych - należy monitorować parametry hematologiczne. Stosowany u pacjentów w podeszłym wieku jednocześnie z niektórymi lekami moczopędnymi, zwłaszcza tiazydami, zwiększa ryzyko trombocytopenii (z plamicą lub bez). Stosowany z cyklosporyną podawaną po przeszczepach nerek zwiększa ryzyko pogorszenia czynności nerek. Może nasilać przeciwzakrzepowe działanie warfaryny - zaleca się ścisłe kontrolowanie parametrów krzepnięcia. Wydłużaja T0,5 fenytoiny i nasilaja jej działanie - zaleca się ścisłą obserwację stanu pacjenta oraz oznaczanie stężenia fenytoiny we krwi. Może zwiększać stężenie digoksyny we krwi (głównie u osób w podeszłym wieku). Może nasialać działanie leków przeciwcukrzycowych pochodnych sulfonylomocznika. Zwiększa o 40% (z uwagi trimetoprim) ogólny wpływ lamiwudyny na organizm (lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprimu ani sulfametoksazolu). Może zwiększać stężenie wolnej frakcji metotreksatu we krwi. Ponadto, jeżeli leczenie ko-trimoksazolem uznaje się za właściwe u pacjenta, który przyjmuje inny lek z grupy antagonistów kwasu foliowego, jak metotreksat, należy rozważyć podawanie kwasu foliowego. Ko-trimoksazol należy podawać ostrożnie u pacjentów stosujących jakiekolwiek inne leki, które mogą wywołać hiperkaliemię. Odnotowano, że podczas jednoczesnego stosowania ko-trimoksazolu i ryfampicyny po upływie tygodnia następowało skrócenie T0,5 trimetoprimu (nie przypuszcza się, aby miało to znaczenie kliniczne). Gdy trimetoprim jest podawany z lekami, które tworzą kationy w fizjologicznym pH i są częściowo wydalane przez nerki w mechanizmie czynnego wydzielania (np. prokainamid, amantadyna), może nastąpić kompetycyjne hamowanie tego procesu, powodujące zwiększenie stężenia we krwi jednego lub obu stosowanych leków.

  • Dawkowanie

    Dożylnie. Ostre zakażenia. Dorośli i młodzież >12 lat: 2 ampułki (10 ml) co 12 h. Dzieci w wieku ≤12 lat: 30 mg sulfametoksazolu i 6 mg trimetoprimu/kg mc./dobę, podawane w 2 równych dawkach podzielonych. Dzieci w wieku 6 tyg. do 5 mies.: 1,25 ml co 12 h; od 6 mies. do 5 lat: 2,5 ml co 12 h; 6-12 lat: 5 ml co 12 h. W leczeniu szczególnie ciężkich zakażeń dawki można zwiększyć o 50%. Leczenie należy prowadzić jeszcze przez 2 dni po ustąpieniu objawów choroby, w większości przypadków konieczne jest leczenie przez co najmniej 5 dni. Zakażenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Leczenie: 100 mg sulfametoksazolu i 20 mg trimetoprimu/kg mc./dobę, w 2 lub więcej dawkach podzielonych. Gdy tylko będzie to możliwe, pacjentowi należy podać postać doustną leku i kontynuować leczenie w sumie przez 14 dni. Celem jest osiągnięcie maksymalnego stężenia trimetoprimu w osoczu lub w surowicy ≥5 μg/ml (sprawdza się to u pacjenta po podaniu leku w infuzji w ciągu godziny). Zapobieganie: Zwykłe dawkowanie przez cały okres narażenia na ryzyko. Nokardioza. Nie ustalono standardowego dawkowania. U dorosłych stosowano 6-8 tabletek na dobę przez okres do 3 mies. (1 tabl. zawiera 400 mg sulfametoksazolu i 80 mg trimetoprimu). Toksoplazmoza. Nie ustalono odpowiedniego dawkowania. Decyzję należy podjąć na podstawie doświadczenia klinicznego. W zapobieganiu może być odpowiednie dawkowanie takie, jak w celu zapobiegania zapaleniu płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci. Szczególne grupy pacjentów. U dorosłych i młodzieży w wieku >12 lat z niewydolnością nerek należy zmodyfikować dawkowanie w zależności od klirensu kreatyniny: CCr >30 ml/min: zwykła dawka; CCr 15-30 ml/min: 1/2 zwykłej dawki; CCr

  • Uwagi

    Trimetoprim może zaburzać wyniki oznaczania kreatyniny za pomocą zasadowego pikrynianu (zawyża stężenie kreatyniny o ok. 10%); klirens kreatyniny zmniejsza się: wydzielanie w kanalikach nerkowych zmniejsza się z 23% do 9%, podczas gdy przesączanie kłębuszkowe pozostaje niezmienione. Może wpływać na wyniki oznaczania stopnia konkurencyjnego wiązania się metotreksatu z białkami osocza, gdy jako białka używa się bakteryjnej reduktazy dihydrofoliowej z Lactobacillus casei (nie odnotowuje się wpływu na wyniki, gdy metotreksat jest oznaczany za pomocą testu radioimmunologicznego).

  • Danych o lekach dostarcza: