Badania wykazały, że zgony były skutkiem ciężkiej rabdomiolizy, która wystąpiła u osób leczonych ceriwastatyną w monoterapii bądź skojarzeniu z innym lekiem stosowanym w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej – gemfibrozylem. Ponieważ ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy istnieje w przypadku zastosowania również innych leków z grupy statyn, zwłaszcza gdy stosowane są one w skojarzeniu z substancjami będącymi inhibitorami izoenzymu, biorącego udział w ich biotransformacji, wycofanie preparatu Lipobay firmy Bayer nie rozwiązało problemu.

W leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej, jednego z głównych czynników ryzyka niedokrwiennej choroby serca, obecnie chętnie stosowane są statyny należące do grupy inhibitorów reduktazy 3-hydroksy 3-metyloglutarylokoenzymu A – HMG-CoA. Innymi lekami o wysokiej skuteczności hipolipemicznej są pochodne kwasu fibrynowego. To w łącznym zastosowaniu tych dwóch grup leków upatruje się większość niepożądanych skutków terapii hipolipemicznej.

Monoterapia

Statyny

Do statyn zaliczane są: mewastatyna, która nie znalazła jednak szerszego zastosowania, lowastatyna, simwastatyna, prawastatyna, fluwastatyna, atorwastatyna, rozuwastatyna oraz ceriwastatyna, którą wycofano w 2001 r. z aptek wszystkich krajów, w których jednocześnie zarejestrowany był gemfibrozyl. Statyny są specyficznymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, enzymu katalizującego wczesny etap biosyntezy cholesterolu. Hamując produkcję endogennego cholesterolu, statyny powodują zubożenie w cholesterol komórek wątrobowych, co jest bodźcem do zwiększonej syntezy receptorów LDL. Wzmożone usuwanie cząsteczek LDL z krążącej krwi poprzez receptory LDL powoduje obniżenie stężenia tych lipoprotein, co stanowi główny mechanizm działania statyn. Dodatkowym mechanizmem prowadzącym do spadku stężenia cholesterolu we frakcji LDL we krwi jest zahamowanie w wątrobie syntezy frakcji VLDL, będącej prekursorem LDL.

Wśród korzystnych efektów działania statyn zależnych od mechanizmów nielipidowych wymienia się również modyfikację funkcji śródbłonka, stabilizację blaszki miażdżycowej, działanie antyoksydacyjne oraz działanie przeciwzapalne i przeciwzakrzepowe. Statyny są lekami pierwszego rzutu w zmniejszaniu stężenia cholesterolu we frakcji LDL. Tolerancja statyn jest zdecydowanie lepsza niż innych leków stosowanych w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej.

Najpoważniejszymi powikłaniami, występującymi podczas leczenia statynami są: zwiększenie aktywności aminotransferaz, miopatia (zapalenie, bóle i drżenia mięśniowe) z towarzyszącym wzrostem aktywności kinazy keratynowej (CK) przekraczającym 10-krotnie górną granicę wartości prawidłowych oraz rabdomioliza (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych), prowadząca do niewydolności nerek. Zmiany te częściej występują u osób leczonych wysokimi dawkami ceriwastatyny (ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczy wszystkich statyn) oraz u pacjentów leczonych statynami w skojarzeniu z innymi substancjami metabolizowanymi w układzie cytochromu P450 izoenzymu CYP 3A4, w tym fibratami.

Fibraty

Fibraty są stosowane od kilkudziesięciu lat. Pierwszym lekiem z tej grupy był klofibrat, obecnie nie stosowany. W praktyce klinicznej zastosowanie znalazły leki nowszej generacji, takie jak: bezafibrat, cyprofibrat, fenofibrat czy gemfibrozyl. Fibraty hamują syntezę lipoprotein VLDL w wątrobie oraz przyspieszają ich katabolizm poprzez zwiększenie aktywności lipazy lipoproteinowej i obniżenie apolipoproteiny CIII (inaktywatora lipazy lipoproteinowej). Zwiększają usuwanie cząsteczek LDL oraz zmieniają ich strukturę poprzez zwiększenie ich rozmiarów oraz zmniejszenie gęstości. Prowadzi to do zmniejszenia liczby wysoce aterogennych małych, gęstych LDL w kierunku większych lipoprotein, które mają większe powinowactwo do receptora LDL, stąd są łatwiej usuwane z krwi.

Ponadto fibraty zwiększają produkcję HDL, a przez to transport zwrotny cholesterolu. Działanie fibratów na profil lipidów polega na obniżaniu poziomu triglicerydów o 20-50 proc. i wzroście cholesterolu HDL o 10-15 proc. Z wyjątkiem fibratów najnowszej generacji (fenofibrat mikronizowany, cyprofibrat), które istotnie obniżają cholesterol we frakcji LDL, pozostałe nie są skuteczne w zmniejszaniu stężenia cholesterolu w tej frakcji. Fibraty, będąc inhibitorami izoenzymu CYP 3A4 cytochromu P450, mogą nasilać działanie leków metabolizowanych przez ten właśnie układ. Wiąże się to z koniecznością zmniejszenia dawek podawanych równocześnie leków oraz monitorowania odpowiednich wskaźników biochemicznych.

Terapia skojarzona

W ciężkiej hipercholesterolemii oraz w hiperlipidemiach złożonych istnieją wskazania do leczenia skojarzonego z innymi lekami hipolipemicznymi. Jest to uzasadnione mechanizmem działania poszczególnych leków. Korzyści z tym związane to większa skuteczność terapii, możliwość zastosowania mniejszych dawek i, co istotne, obniżenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.

Zainteresowaniem klinicystów cieszy się podawanie statyn z fibratami. Ten rodzaj skojarzenia jest polecany przede wszystkim u osób z hiperlipidemią złożoną i z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca. Statyny obniżają głównie stężenie cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL. Z kolei fibraty obniżają głównie poziom triglicerydów (TG), podnoszą poziom cholesterolu we frakcji HDL i obniżają pulę małych, gęstych LDL. Można oczekiwać, iż oba leki podane jednocześnie dadzą maksymalny efekt hipolipemiczny. Niewskazane jest jednak łączne podawanie statyn, głównie lowastatyny, ceriwastatyny, simwastatyny z pochodnymi kwasu fibrynowego, a w szczególności z gemfibrozylem. Ten rodzaj terapii zwiększa ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, zwłaszcza miopatii i rabdomiolizy, zagrażających zdrowiu i życiu pacjenta. Dopuszczalne jest jednak kojarzenie fluwastatyny z gemfibrozylem, bezafibratem oraz niacyną, fluwastatyny z bezafibratem bądź fenofibratem, jak również simwastatyny, atorwastatyny lub prawastatyny z fenofibratem czy cyprofibratem. W tym ostatnim przypadku należy kontrolować jednak parametry biochemiczne.