Nos do leków - donosowe zastosowanie leków o działaniu ogólnym

Wykorzystanie błony śluzowej nosa jako miejsca podania i wchłaniania substancji wykazujących działanie ogólnoustrojowe znane jest od bardzo dawna. Indianie zażywali w ten sposób tytoń na długo przed tym, zanim Krzysztof Kolumb – po drugiej wyprawie do Ameryki – postanowił rozpowszechnić tę używkę na swoim kontynencie.

Donosowe podawanie substancji o właściwościach leczniczych upowszechniło się dopiero na początku lat 80. ubiegłego wieku. Systematyczne leczenie przez błonę śluzową nosa stosuje się jednak dość rzadko, zazwyczaj jako leczenie z wyboru. Dopiero w sytuacji, gdy podanie drogą doustną nie zapewnia należytej dostępności biologicznej substancji leczniczej, rozważa się terapię donosową. Jednakże droga podania leku o działaniu ogólnoustrojowym do nosa stanowi alternatywę w stosunku do innych dróg podania tak długo, jak można wykluczyć miejscowe uszkodzenie błony śluzowej nosa.

Preparaty donosowe substancji o działaniu ogólnym nie różnią się zasadniczo od kropli do nosa oraz aerozolu o działaniu miejscowym. W formie roztworów donosowych możliwe jest zastosowanie octanu desmopresyny (Minirin®), gonadoreliny (Kryptokur®) czy protireliny (Relefact®). Natomiast za pośrednictwem aerozolu donosowego możliwa jest aplikacja octanu busereliny (Suprefact®), kalcytoniny łososiowej (Miacalcin®), octanu nafareliny (Synrelina®) czy oksytocyny (Syntocinon®).


Anatomia i fizjologia jamy nosowej

Fizjologiczną funkcją błony śluzowej nosa jest ogrzanie i nawilżenie powietrza wdechowego oraz oczyszczenie go z większych cząstek lub kropli. Znaczenie fizjologiczne błony śluzowej nosa to także zapewnienie immunologicznej ochrony przeciwko zakażeniom o podłożu wirusowym. U ludzi tylko niewielka część błony śluzowej nosa, określana terminem nabłonka węchowego, odpowiedzialna jest za rozpoznawanie zapachów. Natomiast u zwierząt z bardzo rozwiniętym zmysłem powonienia ta część nabłonka stanowi zdecydowanie większą część.

Przedsionki nosa, dobrze dostępne od wewnątrz, są chronione strefą skąpego owłosienia, zatrzymującego duże cząstki. Przedsionki kończą się przewężeniami zwanymi ujściami nosowymi, które przechodzą w jamy nosa. Jeszcze dalej ku tyłowi obie jamy łączą się przez jamę nosowo-gardłową w gardziel. Całkowita długość jamy nosa aż do jamy nosowo-gardłowej wynosi ok. 14 cm. Całkowita powierzchnia obu jam nosa, a tym samym maksymalna powierzchnia wchłaniania to ok. 160 cm2, a ich objętość wynosi ok. 20 ml. Jamy nosa są rozdzielone przegrodą. Od strony bocznej otaczają je 3 małżowiny, osiągające długość do 8 cm. Ich znaczenie fizjologiczne polega na zwiększeniu powierzchni wymiany ciepła i wilgoci. W obu jamach nosa powierzchnia w obszarze obu dolnych małżowin, włączając dno, przegrodę i ścianę boczną, jest pokryta nabłonkiem oddechowym, wyposażonym w rzęski.

Obszar górnej małżowiny nosowej wyściela nabłonek węchowy, całkowicie pozbawiony rzęsek. Tutaj swój początek ma bezpośrednia droga wchłaniania z możliwością przekazywania sygnałów za pośrednictwem neuronów wdechowych do ośrodkowego układu nerwowego, z pominięciem bariery krew-mózg.

Donosowe podanie kropli i cząstek w formie aerozolu o wielkości powyżej 20-30 um za pomocą odpowiednich aplikatorów sprawia, że cząstki te osadzają się na błonie śluzowej przedniej części jam nosowych. Osadzenie się leku na nabłonku bezrzęskowym lub w ujściu nosowym jest uważane za szczególnie korzystne, ponieważ w ten sposób wydłuża się czas kontaktu leku z miejscem wchłaniania. Nabłonek węchowy i tylna część jam nosa nie są dostępne. Kropelki i cząstki o mniejszej średnicy nie zatrzymują się w jamie nosowej, jednakże w zależności od ich wielkości wędrują z powietrzem wdechowym aż do płuc i tam ulegają wchłonięciu. Cząstki o średnicy nie większej niż 1 um są wydychane.


Funkcje nabłonka jam nosowych

Oba przedsionki jamy nosowej są pokryte odpornym wielowarstwowym nabłonkiem płaskim, przypominającym naskórek. Nabłonek ten stanowi warstwę zrogowaciałą i podobnie jak skóra jest nieprzepuszczalny. W obrębie dolnych małżowin, dna nosa i w przegrodzie przechodzi on w nabłonek wielowarstwowy walcowaty, o grubości ok. 30 um z rozmieszczonymi w nim komórkami kubkowymi, wytwarzającymi śluz.

Tkanka nabłonkowa stanowi rzeczywistą błonę absorpcyjną, o stosunkowo dobrej przepuszczalności. W tkance łącznej, przylegającej do tkanki nabłonkowej, znajdują się liczne naczynia włosowate. Dzięki nim możliwe jest wchłanianie substancji leczniczych i osiągnięcie krążenia ogólnego.

Warstwa śluzu wydzielanego przez komórki walcowate jest w ciągłym ruchu, a przyczyną tego są ruchy rzęsek. Dzięki nim warstwa ta przesuwa się w kierunku jamy nosowo-gardłowej i gardzieli, skąd cząstki śluzu zostają odprowadzone w odruchu połykania. Maksymalny czas pozostawania śluzu na błonie śluzowej waha się w granicach 10-20 min, przy nieuszkodzonym aparacie rzęskowym. Czas niezbędny do wchłonięcia substancji leczniczej jest tym samym ograniczony i stanowi on parametr warunkujący jego donosowe zastosowanie.

Przypuszcza się, że zmiany błony śluzowej nosa mogą mieć niekontrolowany wpływ na dostępność biologiczną substancji leczniczej podanej donosowo. Wśród nich wymienia się suche lub wilgotne powietrze, katar, alergie czy polekowy skurcz naczyń. Z innych źródeł wynika, że np. katar nie wywiera jednak istotnego wpływu na zdolność wchłaniania z błony śluzowej nosa.

Substancje lecznicze rozpuszczalne w tłuszczach wnikają pomiędzy podwójne warstwy lipidowe nabłonka walcowatego i tam ulegają wchłonięciu. Proces ten jest podobny do wchłaniania wewnątrzjelitowego w jelicie cienkim. Czynnikami, które mają wpływ na jego przebieg, są współczynnik podziału P, wartość pKa czy pH. Jednak czas i powierzchnia wchłaniania w jamie nosowej są stosunkowo niewielkie. Zatem dla lipofilnych substancji leczniczych podanie donosowe ma uzasadnienie tylko wówczas, gdy zależy nam na szczególnie szybkim działaniu farmakologicznym. Jest ono porównywalne ze skutkiem wstrzyknięcia podskórnego lub domięśniowego.

Nabłonek walcowaty błony śluzowej nosa jest znacznie bardziej przepuszczalny niż nabłonek przewodu pokarmowego. Współczynniki określające przepuszczalność błony śluzowej nosa są zazwyczaj dwukrotnie wyższe od wartości uzyskanych w przewodzie pokarmowym. Jednak powierzchnia wchłaniania, która dla jamy nosowej osiąga powierzchnię ok. 160 cm2, jest znacznie mniejsza niż dla przewodu pokarmowego. Podobnie jak przewód pokarmowy, błona śluzowa nosa jest wyposażona w liczne enzymy proteolityczne. Przepuszczalność dla peptydów i białek jest zatem możliwa jedynie wówczas, gdy zostaną pokonane bariery, a stanowią je bariera komórkowa, metaboliczna i śluzowa.


Donosowe postacie leku o działaniu ogólnym

Możliwości formułowania donosowych postaci leku o działaniu ogólnym są znacznie ograniczone. W zastosowaniu leku do nosa wykorzystuje się zazwyczaj pipety donosowe (kroplomierze) oraz rozpylacze z dozownikiem. Pożądane jest przy tym sporządzanie roztworów izotonicznych i izohydrycznych. Dodatkowo w przypadku preparatów wielokrotnego użytku konieczny jest dodatek substancji konserwujących. Można również stosować substancje zwiększające lepkość, jeżeli dodatek ten nie wpłynie na funkcję aparatu rzęskowego. Stosowane w tych postaciach roztwory powinny charakteryzować się stosunkowo dużym stężeniem, co zapewnieni i utrzyma duży gradient stężeń oraz wysyci enzymy proteolitycze.

Podanie leku przy użyciu pipety donosowej ma główną wadę. Jest nią sprowokowana przez kichnięcie zmienna ilość roztworu substancji leczniczej, która nie podlega wchłonięciu w jamie nosowo-gardłowej ani w środkowej lub tylnej części jamy nosowej. Substancja lecznicza zostaje zatem, w czasie niewystarczającym na całkowite wchłonięcie leku przez błonę śluzową nosa, przetransportowana do jamy nosowo-gardłowej.

Lepsze parametry biodostępności charakteryzuje zastosowanie leku o działaniu ogólnym w formie dozownika z rozpylaczem. Mgiełka kropelek leku dociera do przedniej części jamy nosa, która nie jest całkowicie pokryta rzęskami. To sprawia, że przez około 10- 20 min, czyli czas potrzebny na przetransportowanie leku przez aparat rzęskowy, roztwór substancji leczniczej ma kontakt z nabłonkiem. Dodatkowo zastosowanie odpowiedniego aplikatora i rozpylacza, dzięki którym możliwe jest uzyskanie odpowiedniej średnicy kropli, optymalizuje proces wchłaniania leku. Powtarzalność stosowanych dawek w formie rozpylonej nie zmienia się zasadniczo przez cały okres stosowania preparatu, aż do jego całkowitego opróżnienia.

Bardzo obiecującym rozwiązaniem w przypadku donosowego zastosowania substancji leczniczej o działaniu ogólnym są aplikatory proszku. Technologia ich wytwarzania jest podobna do inhalatorów proszkowych, które dostarczają substancję leczniczą do tkanki płucnej. Jest to jednak metoda dość trudna oraz kosztowna.
Badania ostatnich lat wskazują, że substancje lecznicze osadzone na nośnikach mogą również stanowić donosowe systemy uwalniania środków leczniczych. Jako nośniki proponuje się skrobię lub dekstran, jednak szczególnie skuteczne wydają się dodatnio naładowane cząsteczki polimeru. Wśród powodów wyjątkowo dobrego wchłaniania substancji leczniczej z proponowanych nośników wymienia się lokalnie duże stężenie leku, nadanie właściwości osmotycznych w wyniku wchłonięcia wody przez cząsteczkę oraz skuteczne wysycenie enzymów proteolitycznych błony śluzowej nosa.

Skuteczną formą do podawania donosowego mogą być również żele, które wprowadza się do jamy nosowej za pomocą odpowiednich aplikatorów. Ograniczeniem tej formulacji jest to, że lek w postaci żelu może równie szybko przedostać się do gardzieli, skąd niemożliwe jest wchłonięcie cząstek leku. Inną wadą jest możliwość uszkodzenia aparatu rzęskowego pod wpływem szczególnie dużej lepkości.

Możliwość wchłaniania peptydów, białek i antygenów przez błonę śluzową nosa nie jest w pełni wykorzystana. Potwierdzeniem tego jest niewielka ilość zarejestrowanych preparatów substancji o działaniu ogólnym możliwych do donosowego zastosowania. Najważniejszym problemem jest ograniczona przepuszczalność błony śluzowej nosa, miejscowy metabolizm leku oraz ryzyko wystąpienia objawów działania niepożądanego, szczególnie w czasie długotrwałej terapii.

Autor: dr n. farm. Monika Balcerkiewicz

Komentarze