Niebezpieczeństwo terapii hipolipemicznej

Do roku 2001 panowało przekonanie, że wszystkie statyny są dobrze tolerowanymi lekami hipolipemicznymi, o wysokiej skuteczności i bezpieczeństwie ich stosowania. Jednak w obliczu doniesień o kilkudziesięciu w przeciągu kilku lat przypadkach zgonów w wyniku pojawienia się działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących ceriwastatynę, firma produkująca ten lek podjęła decyzję o wycofaniu go z lecznictwa.

Badania wykazały, że zgony były skutkiem ciężkiej rabdomiolizy, która wystąpiła u osób leczonych ceriwastatyną w monoterapii bądź skojarzeniu z innym lekiem stosowanym w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej – gemfibrozylem. Ponieważ ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy istnieje w przypadku zastosowania również innych leków z grupy statyn, zwłaszcza gdy stosowane są one w skojarzeniu z substancjami będącymi inhibitorami izoenzymu, biorącego udział w ich biotransformacji, wycofanie preparatu Lipobay firmy Bayer nie rozwiązało problemu.

W leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej, jednego z głównych czynników ryzyka niedokrwiennej choroby serca, obecnie chętnie stosowane są statyny należące do grupy inhibitorów reduktazy 3-hydroksy 3-metyloglutarylokoenzymu A – HMG-CoA. Innymi lekami o wysokiej skuteczności hipolipemicznej są pochodne kwasu fibrynowego. To w łącznym zastosowaniu tych dwóch grup leków upatruje się większość niepożądanych skutków terapii hipolipemicznej.


Monoterapia

Statyny

Do statyn zaliczane są: mewastatyna, która nie znalazła jednak szerszego zastosowania, lowastatyna, simwastatyna, prawastatyna, fluwastatyna, atorwastatyna, rozuwastatyna oraz ceriwastatyna, którą wycofano w 2001 r. z aptek wszystkich krajów, w których jednocześnie zarejestrowany był gemfibrozyl. Statyny są specyficznymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, enzymu katalizującego wczesny etap biosyntezy cholesterolu. Hamując produkcję endogennego cholesterolu, statyny powodują zubożenie w cholesterol komórek wątrobowych, co jest bodźcem do zwiększonej syntezy receptorów LDL. Wzmożone usuwanie cząsteczek LDL z krążącej krwi poprzez receptory LDL powoduje obniżenie stężenia tych lipoprotein, co stanowi główny mechanizm działania statyn. Dodatkowym mechanizmem prowadzącym do spadku stężenia cholesterolu we frakcji LDL we krwi jest zahamowanie w wątrobie syntezy frakcji VLDL, będącej prekursorem LDL.

Wśród korzystnych efektów działania statyn zależnych od mechanizmów nielipidowych wymienia się również modyfikację funkcji śródbłonka, stabilizację blaszki miażdżycowej, działanie antyoksydacyjne oraz działanie przeciwzapalne i przeciwzakrzepowe. Statyny są lekami pierwszego rzutu w zmniejszaniu stężenia cholesterolu we frakcji LDL. Tolerancja statyn jest zdecydowanie lepsza niż innych leków stosowanych w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej.

Najpoważniejszymi powikłaniami, występującymi podczas leczenia statynami są: zwiększenie aktywności aminotransferaz, miopatia (zapalenie, bóle i drżenia mięśniowe) z towarzyszącym wzrostem aktywności kinazy keratynowej (CK) przekraczającym 10-krotnie górną granicę wartości prawidłowych oraz rabdomioliza (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych), prowadząca do niewydolności nerek. Zmiany te częściej występują u osób leczonych wysokimi dawkami ceriwastatyny (ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczy wszystkich statyn) oraz u pacjentów leczonych statynami w skojarzeniu z innymi substancjami metabolizowanymi w układzie cytochromu P450 izoenzymu CYP 3A4, w tym fibratami.


Fibraty

Fibraty są stosowane od kilkudziesięciu lat. Pierwszym lekiem z tej grupy był klofibrat, obecnie nie stosowany. W praktyce klinicznej zastosowanie znalazły leki nowszej generacji, takie jak: bezafibrat, cyprofibrat, fenofibrat czy gemfibrozyl. Fibraty hamują syntezę lipoprotein VLDL w wątrobie oraz przyspieszają ich katabolizm poprzez zwiększenie aktywności lipazy lipoproteinowej i obniżenie apolipoproteiny CIII (inaktywatora lipazy lipoproteinowej). Zwiększają usuwanie cząsteczek LDL oraz zmieniają ich strukturę poprzez zwiększenie ich rozmiarów oraz zmniejszenie gęstości. Prowadzi to do zmniejszenia liczby wysoce aterogennych małych, gęstych LDL w kierunku większych lipoprotein, które mają większe powinowactwo do receptora LDL, stąd są łatwiej usuwane z krwi.

Ponadto fibraty zwiększają produkcję HDL, a przez to transport zwrotny cholesterolu. Działanie fibratów na profil lipidów polega na obniżaniu poziomu triglicerydów o 20-50 proc. i wzroście cholesterolu HDL o 10-15 proc. Z wyjątkiem fibratów najnowszej generacji (fenofibrat mikronizowany, cyprofibrat), które istotnie obniżają cholesterol we frakcji LDL, pozostałe nie są skuteczne w zmniejszaniu stężenia cholesterolu w tej frakcji. Fibraty, będąc inhibitorami izoenzymu CYP 3A4 cytochromu P450, mogą nasilać działanie leków metabolizowanych przez ten właśnie układ. Wiąże się to z koniecznością zmniejszenia dawek podawanych równocześnie leków oraz monitorowania odpowiednich wskaźników biochemicznych.


Terapia skojarzona

W ciężkiej hipercholesterolemii oraz w hiperlipidemiach złożonych istnieją wskazania do leczenia skojarzonego z innymi lekami hipolipemicznymi. Jest to uzasadnione mechanizmem działania poszczególnych leków. Korzyści z tym związane to większa skuteczność terapii, możliwość zastosowania mniejszych dawek i, co istotne, obniżenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.

Zainteresowaniem klinicystów cieszy się podawanie statyn z fibratami. Ten rodzaj skojarzenia jest polecany przede wszystkim u osób z hiperlipidemią złożoną i z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca. Statyny obniżają głównie stężenie cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL. Z kolei fibraty obniżają głównie poziom triglicerydów (TG), podnoszą poziom cholesterolu we frakcji HDL i obniżają pulę małych, gęstych LDL. Można oczekiwać, iż oba leki podane jednocześnie dadzą maksymalny efekt hipolipemiczny. Niewskazane jest jednak łączne podawanie statyn, głównie lowastatyny, ceriwastatyny, simwastatyny z pochodnymi kwasu fibrynowego, a w szczególności z gemfibrozylem. Ten rodzaj terapii zwiększa ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, zwłaszcza miopatii i rabdomiolizy, zagrażających zdrowiu i życiu pacjenta. Dopuszczalne jest jednak kojarzenie fluwastatyny z gemfibrozylem, bezafibratem oraz niacyną, fluwastatyny z bezafibratem bądź fenofibratem, jak również simwastatyny, atorwastatyny lub prawastatyny z fenofibratem czy cyprofibratem. W tym ostatnim przypadku należy kontrolować jednak parametry biochemiczne.


Interakcje leków hipolipemicznych

Interakcje lekowe statyn mają przede wszystkim charakter farmakokinetyczny i jest on bezpośrednio związany z metabolizmem wątrobowym statyn. Cytochrom P450 jest układem enzymów mikrosomalnych składającym się z wielu izoenzymów (CYP), kodujących metabolizm leków w obrębie różnych tkanek, w tym również metabolizm jelitowo-wątrobowy. W metabolizmie leków może brać udział sześć głównych izoenzymów cytochromu P450. Lek, który jest substratem, inhibitorem bądź stymulatorem danego izoenzymu może wchodzić w interakcję z każdą inną substancją, podlegają określonemu izoenzymowi.

Najbardziej niebezpieczne jest łączenie inhibitorów izoenzymów z innymi lekami będącymi substratami lub stymulatorami tego izoenzymu. Atorwastatyna, ceriwastatyna, lowastatyna i simwastatyna są głównie metabolizowane przez izoenzym CYP 3A4 cytochromu P450. Równoczesne podawanie tych statyn z inhibitorami CYP 3A4 powodować może wzrost stężenia substancji leczniczej we krwi do wartości toksycznych, bezpośrednio związanych z ryzykiem wystąpienia objawów zapalenia mięśni lub rabdomiolizy. Jednoczesne podanie ceriwastatyny oraz gemfibrozylu, będącego inhibitorem izoenzymu CYP 3A4, doprowadziło do wystąpienia wyżej opisanych objawów, a w konsekwencji wycofania preparatu ceriwastatyny. Podobne interakcje farmakokinetyczne stwierdzono w przypadku jednoczesnego stosowania statyn z innymi lekami w tym przeciwgrzybiczymi, antagonistami wapnia, lekami immunosupresyjnymi, makrolidami, inhibitorami proteazy wirusa HIV i niektórymi lekami przeciwhistaminowymi.

Substancje lecznicze, w których w biotransformacji udział bierze izoenzym CYP 3A4, mogą działać jak inhibitory (ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, diltiazem, cyklosporyną), co sprawia, że w znacznym stopniu mogą zostać upośledzone procesy przemiany innych leków metabolizowanych w tym samym układzie enzymatycznym. W przypadku większości statyn przekłada się to na gwałtowny wzrost ich stężenia w surowicy krwi, a tym samym wzrost ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.

Skutków nasilonych działań niepożądanych w postaci miopatii spodziewać się również można po jednoczesnym zażyciu statyn z sokiem grejpfrutowym. Po raz pierwszy, wpływ soku grejpfrutowego na farmakokinetykę niektórych substancji leczniczych (antagonistów wapnia) stwierdzono w roku 1989. Wykazano, że zawarte w tym soku substancje, takie jak furanokumaryny (dihydroksybergamotyna) oraz bioflawonoidy (naryngenina i narirutyina), będąc silnymi inhibitorami izoenzymu CYP 3A4 znajdującego się w ścianie jelita, mogą zwiększać stężenie niektórych leków poprzez zwiększenie ich biodostępności. Zahamowanie enzymów jelitowych, a tym samym upośledzenie metabolizmu jelitowego przez składniki soku grejpfrutowego zostało potwierdzone dla statyn.

Jednoczesne podanie soku grejpfrutowego z simwastatyną, lowastatyną bądź atorwastatyną powoduje istotne zwiększenie ilości wchłoniętego leku, a co za tym idzie, wzrost stężenia leku w osoczu krwi. W badaniach przeprowadzonych przez Lija i wsp. wykazano, że picie soku grejpfrutowego przez 2 dni (200 ml 3 razy dziennie) podwyższa stężenie simwastatyny 9-krotnie. Sposobem zapobiegania, jak się okazuje istotnym klinicznie, interakcjom leków z sokiem grejpfrutowym jest niestosowanie tego napoju celem przyjęcia leku.

Z powodu wcześniej opisanych niebezpieczeństw stosowanie terapii skojarzonej lekami hipolipemicznymi wymaga ścisłej współpracy lekarza z pacjentem. Przynajmniej raz w miesiącu w pierwszym roku leczenia oraz w każdym przypadku wystąpienia bólów mięśniowych pacjent powinien dokonać oznaczeń podstawowych parametrów biochemicznych, takich jak stężenie fosfokinazy kreatynowej (CPK) oraz aktywności aminotransferaz (AspAT i AlAT). Postępowanie takie może przyczynić się do zminimalizowania ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, a tym samym zwiększenia skuteczności i bezpieczeństwa obecnie bardzo powszechnej terapii hipolipemicznej.



Bibliografia:


1. Gawrońska-Szklarz B., Niepożądane interakcje leków hipolipemicznych, „Terapia”, 10 (112), 2001.
2. Danysz A., Kleinroka Z.: Podstwy Farmakologii, Volumed, Wrocław 1996.
3. Lilja J.J., Neuvonen M., Neuvonen P.J., Effects of regular consumption of grapefruit juice on the pharmacokinetics of simvastatin, „Br J Clin Pharmacol.” 2004; 58(1): 56-60.

Autor: dr n. farm. Monika Balcerkiewicz

Komentarze