Leki wyłącznie dla kobiety

Do końca lat 70. XX w. z wewnątrzpochwowym i wewnątrzmacicznym wchłanianiem leków nie wiązano możliwości wykorzystania ich działania ogólnego. Tą drogą stosowano jedynie środki lecznicze o działaniu miejscowym. Tymczasem w obrębie pochwy i macicy stwierdza się dogodne warunki do wchłaniania leków, szczególnie hormonów płciowych, wykorzystywanych w hormonalnej terapii zastępczej czy antykoncepcji.

Warunki wchłaniania panujące w pochwie i macicy różnią się od siebie, jednakże istnieje wiele wspólnych cech, wynikających z wpływu cyklu miesiączkowego na ten proces. Błona śluzowa pochwy jest nawilżana przez szyjkowe gruczoły wydzielnicze. Jej przepuszczalność substancji leczniczych zależy od cyklu miesiączkowego i stopniowo zmniejsza się po miesiączce. W przeciwieństwie do światła pochwy, wnętrze macicy jest w warunkach prawidłowych jałowe. Powstający w procesie metabolizmu glikogenu kwas mlekowy (pKa 3,8) zapewnia jej kwaśne środowisko (pH 4-5). Niski poziom pH stanowi czynnik ochronny przed zakażeniami, równocześnie stanowi jednak barierę dla plemników.

Flora bakteryjna pochwy (Lactobacillus, Bacteroides, Staphylococcus epidermidis) może mieć wpływ na trwałość i metabolizm dopochwowo zastosowanych leków. Wchłanianie, jakie ma miejsce w obrębie pochwy, przebiega zgodnie z procesem kinetycznym I rzędu i opisywane jest za pomocą otwartego modelu jednokompartmentowego.

Stężenie substancji leczniczej we krwi po podaniu dopochwowym jest początkowo mniejsze od wartości uzyskanych po podaniu doustnym lub domięśniowym. Jednak niewątpliwą zaletą podania dopochwowego jest przedłużenie czasu utrzymywania się stężenia terapeutycznego leku w osoczu, jak również wyższe stężenia w endometrium (Rysunek 1).

W macicy w każdym cyklu miesiączkowym dochodzi do złuszczania, a następnie odbudowy błony śluzowej. Po każdej miesiączce grubość endometrium stopniowo zwiększa się, aż do osiągnięcia pod koniec fazy lutealnej maksymalnej grubości rzędu 3-4 mm (13-14 dzień cyklu). Jednocześnie dochodzi do zmian w przepuszczalności naczyń krwionośnych. Tego typu zmiany nie dotyczą jednak błony śluzowej szyjki macicy, której odpowiedź na bodźce hormonalne w czasie całego cyklu miesiączkowego jest znacznie słabsza niż błony śluzowej macicy.

Do zmian wywołanych cyklem miesiączkowym wpływających na szybkość przenikania substancji czynnych podawanych dopochwowo nie dochodzi również w obrębie błony śluzowej pochwy. Jednakże zwiększony przepływ krwi miesiączkowej oraz wydzielin może w znaczny sposób skrócić czas znajdowania się substancji leczniczej w pochwie.

Unaczynienie pochwy tworzą naczynia tętnicze i żylne. Żyły tworzą splot pochwowy, łączący się ze splotami odbytnicy i pęcherza moczowego oraz naczyniami zewnętrznych narządów płciowych. Żyły obszaru maciczno-pochwowego odprowadzają krew bezpośrednio do układu krążenia, zatem lek podany drogą dopochwową nie ulega efektowi pierwszego przejścia.

Budowa anatomiczna błony śluzowej pochwy sugeruje, iż nie jest ona zbyt silną barierą biologiczną dla podanych drogą dopochwową substancji. Jednak ze względu na dobre unaczynienie ta droga podania mogłaby stanowić alternatywę dla leków ulegających wchłanianiu w obrębie błony śluzowej pochwy. Spośród leków, które mają zdolność wchłaniania w obrębie pochwy, wymienia się przede wszystkim żeńskie hormony płciowe, prostaglandyny, jodki, salicylany oraz antygeny bakteryjne. Wchłanianie tych leków zwiększa się podczas stanów zapalnych w obrębie pochwy, kiedy to dochodzi do znacznego rozszerzenia naczyń krwionośnych. Mimo dogodnych warunków do wchłaniania wielu leków, droga dopochwowa nie jest zalecaną drogą podania leków o działaniu ogólnym. Powodem jest m.in. możliwość niekorzystnych zmian w obrębie błony śluzowej pochwy w czasie wielokrotnego stosowania leku, różna grubość nabłonka w czasie cyklu menstruacyjnego oraz zmienna osobniczo kinetyka i stopień wchłaniania substancji leczniczej, uzależnione chociażby od rodzaju używanych środków higieny czy aktywności płciowej.

Stąd najczęściej celem zastosowania leków drogą dopochwową jest osiągnięcie działania miejscowego, dla którego absorpcja do krążenia ogólnego jest niepożądana. Spośród leków stosowanych celem osiągnięcia działania miejscowego wymienia się substancje o działaniu przeciwdrobnoustrojowym i przeciwzapalnym oraz hormony płciowe, odnośnie do których, ze względu na znaczną litofilność, nie można całkowicie wykluczyć procesu wchłaniania do krążenia ogólnego.


Postać leku

Stopień dystrybucji i zasięg działania substancji leczniczych zastosowanych drogą dopochwową uzależniony jest w znacznym stopniu od postaci, w jakiej została ona zaaplikowana. Działanie w obrębie pochwy preparatów w postaci tabletek dopochwowych, żeli, kremów, maści lub czopków i globulek, wykazujących działanie miejscowe, jest zwykle krótkotrwałe (Tabela 1). Możliwe jest jednak przedłużenie ich działania farmakologicznego poprzez dodanie substancji o właściwościach mukoadhezyjnych.

Do postaci leków uwalniających substancję leczniczą w pochwie lub macicy w sposób przedłużony należą pierścienie, gąbki i krążki dopochwowe oraz krążki i wkładki wewnątrzmaciczne. Zazwyczaj jako substancję leczniczą zawierają one hormony płciowe lub miedź i są stosowane w celach antykoncepcyjnych oraz w terapii hormonalnej.

Krążki dopochwowe zawierające estrogeny, gestageny bądź połączenie tych substancji znane są od ok. 1970 roku. Istotnymi zaletami stosowania krążków dopochwowych jest utrzymanie stałego stężenia leku we krwi, brak efektu pierwszego przejścia oraz większy komfort dla pacjentek.

Pierwszą wkładkę wewnątrzmaciczną, zawierającą substancję leczniczą, wprowadziła na rynek amerykańska firma Alza. Wkładka ta z powodu zaobserwowanych podrażnień, wynikających prawdopodobnie z jej sztywnej konstrukcji, była krótko dostępna na rynku farmaceutycznym. Obecnie wkładki wewnątrzmaciczne wykonane są z tworzywa sztucznego lub tworzywa sztucznego powleczonego metalem. Umiejscowione w macicy wykazują skuteczność antykoncepcyjną poprzez działanie na drodze mechanicznej oraz jednoczesne uwalnianie jonów miedzi lub progestagenu.

Zalety stosowania dopochwowych i domacicznych systemów terapeutycznych uwidoczniają się po ich porównaniu ze zwykle stosowanymi doustnymi bądź transdermalnymi postaciami leków. W porównaniu z doustnie stosowanymi tabletkami lub drażetkami stwierdza się mniejsze i bardziej równomierne stężenie leku we krwi, mniejsze ryzyko wystąpienia objawów działania niepożądanego oraz ogólnie lepszy komfort pacjentek. Nie obserwuje się natomiast efektu pierwszego przejścia oraz krwawień, które zanikają w czasie terapii z użyciem postaci wewnątrzpochwowych i wewnątrzmacicznych. W porównaniu z preparatami stosowanymi drogą przezskórną nie stwierdza się stanów zapalnych skóry i miejscowych podrażnień. Z kolei w porównaniu z implantami podskórnymi wśród zalet preparatów wewnątrzmacicznych i wewnątrzpochwowych wymienia się lepszą kontrolę ze strony pacjentki oraz szybszy powrót do warunków fizjologicznych przed planowaną ciążą.

Piśmiennictwo:
Müller R., Hildebrand G.E. (red.): Technologia nowoczesnych postaci leków. PZWL, Warszawa 1998.

Autor: dr n. farm. Monika Balcerkiewicz,

Komentarze