Interakcje leków hipolipemicznych

Interakcje lekowe statyn mają przede wszystkim charakter farmakokinetyczny i jest on bezpośrednio związany z metabolizmem wątrobowym statyn. Cytochrom P450 jest układem enzymów mikrosomalnych składającym się z wielu izoenzymów (CYP), kodujących metabolizm leków w obrębie różnych tkanek, w tym również metabolizm jelitowo-wątrobowy. W metabolizmie leków może brać udział sześć głównych izoenzymów cytochromu P450. Lek, który jest substratem, inhibitorem bądź stymulatorem danego izoenzymu może wchodzić w interakcję z każdą inną substancją, podlegają określonemu izoenzymowi.

Najbardziej niebezpieczne jest łączenie inhibitorów izoenzymów z innymi lekami będącymi substratami lub stymulatorami tego izoenzymu. Atorwastatyna, ceriwastatyna, lowastatyna i simwastatyna są głównie metabolizowane przez izoenzym CYP 3A4 cytochromu P450. Równoczesne podawanie tych statyn z inhibitorami CYP 3A4 powodować może wzrost stężenia substancji leczniczej we krwi do wartości toksycznych, bezpośrednio związanych z ryzykiem wystąpienia objawów zapalenia mięśni lub rabdomiolizy. Jednoczesne podanie ceriwastatyny oraz gemfibrozylu, będącego inhibitorem izoenzymu CYP 3A4, doprowadziło do wystąpienia wyżej opisanych objawów, a w konsekwencji wycofania preparatu ceriwastatyny. Podobne interakcje farmakokinetyczne stwierdzono w przypadku jednoczesnego stosowania statyn z innymi lekami w tym przeciwgrzybiczymi, antagonistami wapnia, lekami immunosupresyjnymi, makrolidami, inhibitorami proteazy wirusa HIV i niektórymi lekami przeciwhistaminowymi.

Substancje lecznicze, w których w biotransformacji udział bierze izoenzym CYP 3A4, mogą działać jak inhibitory (ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, diltiazem, cyklosporyną), co sprawia, że w znacznym stopniu mogą zostać upośledzone procesy przemiany innych leków metabolizowanych w tym samym układzie enzymatycznym. W przypadku większości statyn przekłada się to na gwałtowny wzrost ich stężenia w surowicy krwi, a tym samym wzrost ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.

Skutków nasilonych działań niepożądanych w postaci miopatii spodziewać się również można po jednoczesnym zażyciu statyn z sokiem grejpfrutowym. Po raz pierwszy, wpływ soku grejpfrutowego na farmakokinetykę niektórych substancji leczniczych (antagonistów wapnia) stwierdzono w roku 1989. Wykazano, że zawarte w tym soku substancje, takie jak furanokumaryny (dihydroksybergamotyna) oraz bioflawonoidy (naryngenina i narirutyina), będąc silnymi inhibitorami izoenzymu CYP 3A4 znajdującego się w ścianie jelita, mogą zwiększać stężenie niektórych leków poprzez zwiększenie ich biodostępności. Zahamowanie enzymów jelitowych, a tym samym upośledzenie metabolizmu jelitowego przez składniki soku grejpfrutowego zostało potwierdzone dla statyn.

Jednoczesne podanie soku grejpfrutowego z simwastatyną, lowastatyną bądź atorwastatyną powoduje istotne zwiększenie ilości wchłoniętego leku, a co za tym idzie, wzrost stężenia leku w osoczu krwi. W badaniach przeprowadzonych przez Lija i wsp. wykazano, że picie soku grejpfrutowego przez 2 dni (200 ml 3 razy dziennie) podwyższa stężenie simwastatyny 9-krotnie. Sposobem zapobiegania, jak się okazuje istotnym klinicznie, interakcjom leków z sokiem grejpfrutowym jest niestosowanie tego napoju celem przyjęcia leku.

Z powodu wcześniej opisanych niebezpieczeństw stosowanie terapii skojarzonej lekami hipolipemicznymi wymaga ścisłej współpracy lekarza z pacjentem. Przynajmniej raz w miesiącu w pierwszym roku leczenia oraz w każdym przypadku wystąpienia bólów mięśniowych pacjent powinien dokonać oznaczeń podstawowych parametrów biochemicznych, takich jak stężenie fosfokinazy kreatynowej (CPK) oraz aktywności aminotransferaz (AspAT i AlAT). Postępowanie takie może przyczynić się do zminimalizowania ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, a tym samym zwiększenia skuteczności i bezpieczeństwa obecnie bardzo powszechnej terapii hipolipemicznej.



Bibliografia:

1.    Gawrońska-Szklarz B., Niepożądane interakcje leków hipolipemicznych, „Terapia”, 10 (112), 2001.
2.    Danysz A., Kleinroka Z.: Podstwy Farmakologii, Volumed, Wrocław 1996.
3.    Lilja J.J., Neuvonen M., Neuvonen P.J., Effects of regular consumption of grapefruit juice on the pharmacokinetics of simvastatin, „Br J Clin Pharmacol.” 2004; 58(1): 56-60.